已知 ABCB1 过表达会导致癌症中的多药耐药 (MDR)。因此，找到靶向ABCB1并克服MDR的有效药物至关重要。厄达替尼（erdafitinib）是一种成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已被 FDA 批准用于治疗尿路上皮癌。先前的研究表明，一些 TKI 表现出 MDR 逆转效应。在这项工作中，我们检查了厄达替尼是否可以逆转 ABCB1 介导的 MDR。逆转实验结果表明，厄达替尼显着逆转了ABCB1介导的MDR而不影响ABCG2介导的MDR。免疫荧光和蛋白质印迹分析的结果表明，厄达替尼不影响 ABCB1 的表达或其细胞定位。
进一步的研究表明，厄达替尼抑制 ABCB1 外排功能，导致细胞内药物积累增加，从而逆转 MDR。此外，ATPase 测定表明，厄达替尼激活了 ABCB1 ATPase 活性。对接研究表明，厄达替尼与药物结合位点上的 ABCB1 相互作用。总之，这项研究表明，厄达替尼可以逆转由 ABCB1 介导的 MDR，表明厄达替尼和 ABCB1 底物常规化疗药物的组合可能用于克服由ABCB1介导的 MDR。
ABC 转运蛋白是一个超家族，由从 A 到 G 的七个亚家族组成，位于细胞膜上以执行药理和生理功能。其中，ABCB1 (P-gp, MDR1) 和 ABCG2 (乳腺癌耐药蛋白, BCRP) 已被确定为多种癌症中 MDR 的主要贡献者。许多研究表明 ABCB1 和 ABCG2 的过度表达导致细胞内药物减少。ABCB1 转运蛋白的知名底物是阿霉素、紫杉醇、秋水仙碱和长春新碱等。ABCG2 转运蛋白底物包括阿霉素、米托蒽醌、SN-38 和拓扑替康等。目前，没有单一药物被 FDA 批准作为克服 ABC 转运蛋白介导的 MDR 的逆转剂。找到有效的药物来克服由这些转运蛋白介导的 MDR 是很重要的。
近年来，一些酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)，包括达沙替尼、格沙替尼和伊马替尼，已被证明具有 MDR 逆转作用。尽管 FDA 没有批准用于逆转 MDR 的药物，但使用FDA批准的药物组合已成为克服MDR的替代策略。厄达替尼是一种影响成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 以抑制 FGFR1-4 酪氨酸激酶活性的 TKI。它是 2019 年 FDA 批准的第一种治疗尿路上皮癌的 FGFR 激酶抑制剂。此外，多项评估厄达替尼对肝细胞癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌影响的临床试验已经启动。本研究评估了厄达替尼是否可以逆转由 ABCB1 介导的耐药癌细胞中的 MDR。更多详情可咨询下方微信。
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