卡马替尼(capmatinib)治疗相关的间质性肺病

　　卡马替尼（capmatinib）是一种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最近已被批准用于治疗MET外显子 14 (METex14)跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。药物诱发的间质性肺病 (ILD) 是一种相对罕见但可能严重的 TKI 用于肺癌治疗的副作用。在这里，我们报告了一例在携带METex14 跳跃突变的NSCLC 患者中卡马替尼诱导的 ILD。如果怀疑 ILD，应立即停用卡马替尼（capmatinib），并应考虑使用皮质类固醇治疗。

　　一名 68 岁男性吸烟日本患者，被诊断为 IV 期肺腺癌（cT3N3M1c），伴有多发胸膜播散以及腹内淋巴结阳性。他服用苯磺酸氨氯地平作为常规药物，基线时没有临床明显的 ILD。使用 Applied Biosystems 7500 实时 PCR 系统对活检的肿瘤组织进行分析，结果显示METex14 跳跃突变。鉴于缺乏经批准的 MET 靶向治疗，患者参加了 2 期试验 GEOMETRY mono-1 的队列 5b（初治），并以 400 mg 的剂量每天两次口服卡马替尼。治疗29天后，因发热、呼吸困难入院。他在室内空气中的氧饱和度为 90%。没有发现诸如水肿或颈静脉扩张之类的发现。实验室检查显示 B 型利钠肽水平为 56.0 pg/mL（正常范围；0-20 pg/mL），KL-6 水平为 531 U/mL（正常范围；<500 U/mL）。痰培养阴性。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右肺广泛实变，双肺多发磨玻璃影 (GGO)，尽管左下叶的原发肺病灶缩小。立即停止卡马替尼治疗，并给予哌拉西林和他唑巴坦经验性治疗。抗生素治疗四天后，他的发烧仍然存在，CT 显示两个上叶的 GGO 进展。我们进行了支气管镜检查以确定肺炎的潜在病因，支气管肺泡灌洗液的细胞分析显示淋巴细胞模式。右肺标本苏木精-伊红染色显示小圆形炎性细胞和中性粒细胞轻度浸润，提示肺泡炎。基于这些临床特征，我们诊断为卡马替尼（capmatinib）诱导的 3 级 ILD。我们开始每天 60 mg 的泼尼松龙治疗。患者临床症状逐渐好转，出院后接受泼尼松龙 20 毫克/天治疗 1 个月。

　　卡马替尼（capmatinib）于 2020 年 5 月获得美国食品药品监督管理局的批准，并于 2020 年 6 月获得日本厚生劳动省的批准，用于治疗METex14 跳跃突变阳性的晚期 NSCLC。事实上，越来越多的证据支持在携带此类突变的 NSCLC 患者中使用 MET-TKI。新一代测序 (NGS) 在肿瘤和血液样本中的应用越来越多，导致在NSCLC 个体中相对频繁地识别出METex14 突变。这些突变似乎在老年人中更常见，年龄也是 ILD 的危险因素。据我们所知，我们的报告是第一个提供卡马替尼（capmatinib）相关 ILD 作为一线治疗的 CT 和组织学证据。另一例先前接受过帕博利珠单抗治疗的患者发生了卡马替尼引起的肺炎。最近的研究表明肝细胞生长因子及其受体 (MET) 的信号传导抑制组织纤维化。目前尚不清楚 MET-TKI 是否会影响这种抗纤维化作用，MET-TKI 肺毒性的潜在机制尚不完全清楚。在 Tepotinib（一种与卡马替尼同类别的 TKI）的临床试验中，ILD 的发展导致两名患者 (1.3%) 永久停药。最近在四项临床试验（PROFILE 1001、1005、1007 和 1014）中对 1669 名接受克唑替尼（一种靶向 MET 的多激酶 TKI 的患者）进行的回顾性研究报告称，ILD 的总体发生率为 1.2%，尽管发生率更高，为 3.7日本患者的百分比。日本的药物性肺损伤发生率高于其他国家。对于这种情况，应酌情考虑使用皮质类固醇治疗。尽管本报告中的患者出现了类固醇敏感性 ILD，但 MET-TKI 仍有可能诱发严重的急性 ILD。因此，医生应该认识到卡马替尼有可能在某些患者中引起急性间质性肺炎。本案例强调需要确定 ILD 的风险因素和潜在病因，以便制定有效的策略来监测接受 MET-TKI 治疗的患者的这种情况。

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