酪氨酸激酶抑制剂来那替尼(neratinib)的疗效

　　I-SPY2 是一项针对高危临床 II/III 期乳腺癌进行的常设、多中心、适应性 2 期新辅助试验，旨在评估添加到标准化疗中的多种新型实验药物提高病理完全率的能力反应 (pCR)。将实验疗法与普通对照组进行比较。我们报告了酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（neratinib）的疗效。

　　方法

　　符合条件的女性患有≥2.5 cm 的 II/III 期乳腺癌，根据 HER2、激素受体状态 (HR) 和 MammaPrint 分为 8 个生物标志物亚型。来那替尼评估了 10 个特征（预期定义的亚型组合），具有主要终点 pCR。MR 体积变化可告知每位患者在手术前获得 pCR 的可能性。对疾病亚型中实验组的适应性分配是基于当前贝叶斯优于控制的概率。基于验证性试验中贝叶斯预测成功概率，在任何时间因无效或在特定特征内分级而导致实验臂停止。任何实验组的最大样本量为 120 名患者，

　　结果

　　在 115 名患者和 78 名同时随机对照的情况下，来那替尼以 HER2+/HR- 特征分级，平均 pCR 率为 56%（95% PI：37% 至 73%），而对照组为 33%（11% 至 54%）。当所有病理数据可用时更新，最终成功预测概率为 79%。

　　结论

　　适应性、多臂试验可以有效地识别有反应的肿瘤亚型。标准疗法中加入来那替尼（neratinib）极有可能提高 HER2+/HR2212 的 pCR 率；乳腺癌。

　　在本报告中，我们描述了 I-SPY 2 实验组的疗效，该组由紫杉醇加来那替尼（neratinib）和阿霉素/胞嘧啶 (TN->AC) 组成，用于治疗以 HER2+ 为特征的高风险乳腺癌/HR-生物标志物签名。在这种分子亚型中，来那替尼优于当前的治疗标准曲妥珠单抗，具有高度的置信度（概率为 95%），通过 55% 与 33% 的平均 pCR 率衡量。就 I-SPY 2 的主要目标而言，即促进快速识别可能在随后的 3 期研究中成功的药物/生物标志物对，来那替尼方案估计有 79% 的概率统计成功重点新辅助 3 期研究，

　　在所有患者完成新辅助治疗并达到主要终点评估（即完成手术）之前，达到研究方案中定义的 85% 的毕业阈值。一旦累积了所有额外的数据点 (pCR)，概率就会更新，这个概率会略微降低到 79%。这种可能性在 I-SPY 2 设计中是预料到的，并导致我们设置了 85% 的高阈值。

　　考虑到最近许多旨在提高当前护理标准疗效的试验的经验，来那替尼（neratinib）在该亚型中优于曲妥珠单抗的发现是值得注意的。其中包括拉帕替尼的几项 3 期研究，拉帕替尼是一种类似于来那替尼的 HER/ErbB 酪氨酸激酶抑制剂，但在用于转移性、17辅助、18或新辅助设置的试验中未能显示优于曲妥珠单抗。在最后一个中，使用拉帕替尼-曲妥珠单抗-紫杉醇的三联组合注意到了一些改善。在当前的研究中，我们观察到，与曲妥珠单抗加紫杉醇相比，来那替尼加紫杉醇的 pCR 有明显改善。

　　最近对 HER2+ 乳腺癌新辅助试验的荟萃分析报告，单一 HER2 靶向药物与基于蒽环类紫杉烷的化疗的总体 pCR 率为 39%。曲妥珠单抗加紫杉醇对照组中 HER2+ 患者的 pCR 率为 23%，HER2+/HR- 为 33%，HER2+/HR+ 为 17%。在先前的 HER2+ 乳腺癌新辅助试验中，这些比率低于基于曲妥珠单抗的治疗。我们的研究人群与其他新辅助试验相比，患者特征没有明显差异。I-SPY 2 方法，例如标准化严格的新辅助治疗后组织分析，可能有助于降低 pCR 率。

　　来那替尼（neratinib）组的毒性是可控且可接受的。正如预期的那样，腹泻是其最成问题的不良反应，需要积极的支持治疗。在这方面，在 NSABP FB-7 1 期试验中评估了在研究开始时使用高剂量洛哌丁胺并随后逐渐减量的强化强制性腹泻预防方案，该试验报告频繁腹泻，仅限于 2 级。预防性高剂量洛哌丁胺与正在进行的辅助试验NCT02400476正在进一步评估来那替尼。

　　根据 I-SPY 2 结果和其他临床数据，新辅助来那替尼（neratinib）的 3 期测试正在后续 I-SPY 3 计划中推进，旨在按照 FDA 指南加速批准。尽管 I-SPY 2 结果预测 HER2+ HR− 患者新辅助治疗的 3 期成功概率为 79%，但需要修改设计以反映双重 HER 靶向（含帕妥珠单抗-曲妥珠单抗的方案）的当前标准，该标准已接受加快审批。第 3 阶段设计将测试来那替尼-帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-紫杉烷与帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-紫杉烷与来那替尼-曲妥珠单抗-紫杉烷的对比，然后是 AC。实验组将包括即将毕业的 HER2+/HR- 签名，以及所有其他 HER2+ 患者，以进一步完善将从与来那替尼联合治疗中受益的 HER2+ 亚型。

　　最近关于新辅助终点的争论强调了精心设计的前瞻性试验的重要性。I-SPY 2/3 机制有可能通过新辅助终点加速药物开发，并推进一种更加个性化、基于生物标志物的方法来治疗高危乳腺癌。微信扫描下方二维码了解更多：