上皮性卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。需要优化当前可用的治疗策略并紧急开发针对化疗耐药疾病的新型治疗药物。我们研究的目的是评估奈拉替尼（neratinib）治疗 HER2 扩增的卵巢癌的临床前疗效。利用具有差异 HER2/neu 表达的六种原发肿瘤细胞系，在体外研究了奈拉替尼治疗 HER2 扩增的卵巢癌的功效。流式细胞术用于评估 IC50、细胞信号变化和细胞周期分布。在 HER2 扩增的上皮卵巢癌异种移植物中评估了奈拉替尼的体内功效。六个 (50%) 卵巢癌细胞系中的三个被 HER2/neu 扩增。与非 HER2/neu 扩增的肿瘤细胞系相比，奈拉替尼在治疗 HER2/neu 扩增的细胞系方面表现出显着更高的功效（平均值 ± SEM IC50:0.010 μM ± 0.0003 vs. 0.076 μM ± 0.005p< 0.0001）。奈拉替尼治疗显着降低了转录因子 S6 的磷酸化，导致细胞周期停滞在 G0/G1 期。奈拉替尼延长了携带 HER2 扩增的上皮性卵巢癌异种移植物的小鼠的生存期（p= 0.003）。奈拉替尼在体外抑制 HER2 扩增的上皮性卵巢癌的增殖、信号传导、细胞周期进程和肿瘤生长。在体内 HER2/neu 扩增的卵巢癌中，奈拉替尼抑制异种移植物生长并提高总体存活率。临床试验是有必要的。
鉴于晚期卵巢癌患者的预后不佳，酪氨酸激酶在启动/进展癌变中的重要性以及在多种人类癌症中靶向它们的收益，我们评估了奈拉替尼（一种不可逆的泛 c-erb 抑制剂）对具有 HER2 差异表达的多种原发性卵巢癌细胞系的活性。我们首次证明，体外用奈拉替尼（neratinib）处理的 HER2/neu 扩增的 EOPFC 细胞系显示转录因子 S6 磷酸化显着降低。此外，我们观察到细胞周期在 G0/G1 期显着停滞，这是由细胞信号传导的变化和肿瘤驱动通路 HER2/neu 的抑制引起的。类似地，驱动途径的抑制可以提高携带侵袭性卵巢癌的异种移植物的体内存活率。
HER2-neu编码一种跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，参与包括卵巢癌在内的多种癌症的发生发展。EOPFC 中 HER2-neu 信号传导失调是由基因扩增或过度表达导致的，这会导致细胞增殖加快、DNA 损伤和集落形成增加。HER2 扩增/过度表达与几种癌症类型的不良预后相关，许多研究人员已经报道了其在卵巢癌中的预后价值。文献中 EOPFC 中的 HER2 阳性率为 8% 至 66%。HER2 受体过度表达与患者预后之间的联系，再加上 HER 受体在临床前模型中的强大致癌作用，为开发靶向 TKI 和 HER 受体的药物用于治疗具有高 HER 受体功能的癌症患者奠定了基础。
关键性试验在2005年报告显示，患者为HER2阳性早期乳腺癌患者有所改善生存时，曲妥珠单抗加入到标准化疗。然而，尽管接受曲妥珠单抗治疗，仍有三分之一的患者出现复发性疾病。为了克服曲妥珠单抗耐药性，注意力转向小分子酪氨酸激酶抑制剂。按照这些思路，拉帕替尼（HER1 和 HER2 的小分子双重酪氨酸激酶抑制剂）在复发性卵巢癌的背景下进行了评估。不幸的是，在这项研究中，HER2 过表达没有被评估/用作入选资格标准。受通过扩增 cerbB2 基因在乳腺癌中靶向 HER2 的有希望的数据的启发，继续努力评估和确定 HER2 作为妇科恶性肿瘤的潜在靶点。
奈拉替尼（neratinib）是一种口服、不可逆的 HER1、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂，已证明对曲妥珠单抗耐药和未接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者有效，不仅与各种化疗药物联合使用，但也作为单一代理。在曲妥珠单抗耐药的情况下，奈拉替尼保持其疗效的可能原因是其对 HER2 下游磷酸化和信号传导的有效抑制。奈拉替尼已作为乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的一部分进行了测试。即，I-SPY 2 试验报告说，将奈拉替尼添加到 HER2 阳性乳腺癌患者的标准新辅助化疗中时，pCR 率为 30%。鉴于这些强劲的结果，奈拉替尼从适应性 I-SPY 2 试验中“毕业”，并有资格在 III 期试验中进行测试，这可能会导致其加速获得 FDA 的批准。
我们小组之前曾报道过奈拉替尼治疗子宫浆液性癌和癌肉瘤的 HER2/neu 扩增的临床前活性，这表明奈拉替尼是一种潜在有效的新型药物，用于治疗 HER2/neu 过度表达化疗耐药的妇科恶性肿瘤。本论文报告了奈拉替尼治疗 HER2/neu 扩增的原发性卵巢癌细胞系的疗效的第一个临床前数据。尽管奈拉替尼是一种 panHER 抑制剂，但我们表明，与未扩增的卵巢癌细胞系相比，它在 HER2 扩增中具有选择性活性，这与先前发表的妇科和非妇科恶性肿瘤的临床前研究一致。除了其功效，奈拉替尼据报道是一种耐受性良好的药物，最常见的副作用是 3 级腹泻。
总之，目前的研究表明，奈拉替尼（neratinib）通过利用原发性卵巢癌细胞系首次在治疗 HER2/neu 扩增的化学抗性 EOC 中具有显着的临床前疗效。这些来自我们实验的数据结合上述临床数据表明，奈拉替尼（neratinib）可能是一种安全且潜在有效的治疗方法，用于对过度表达 HER2/neu 的化疗耐药的卵巢癌患者。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）