联合用药可增强奥希替尼耐药细胞的凋亡诱导作用

　　联合用药可增强奥希替尼耐药细胞的凋亡诱导作用，奥希替尼(azd9291)治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌长期疗效的主要临床障碍是获得性耐药的发展。因此，迫切需要有效的策略来克服对奥希替尼的后天抗性。作者目前在这方面的努力已经确定了lbh589(panobinstat)，一种临床应用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，作为一种潜在的药物克服奥希替尼抵抗。用裸鼠移植瘤评价药物对体内肿瘤生长的影响。用免疫印迹分析法检测细胞内测试蛋白质的改变。利用crispr/cas9技术进行基因敲除，结果表明lbh589和奥希替尼联合处理能显着降低不同类型奥希替尼抗性细胞系的存活率，其中包括c797s突变株，对细胞集落形成和生长有较大抑制作用。

　　联合用药可增强奥希替尼耐药细胞的凋亡诱导作用。重要的是，联合用药能有效抑制奥希替尼耐药裸鼠移植瘤的生长。Lbh589和奥希替尼的联合作用，从机制上提高了奥希替尼抗性细胞的bim水平。通过lbh589和奥希替尼的联合作用，奥希替尼抵抗细胞的bim基本上减弱或消除了凋亡。结论:目前的研究结果为lbh589在临床上克服奥希替尼耐药提供了强有力的临床前证据。

　　以小分子egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tkis)靶向治疗表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶是靶向治疗携带egfr突变的非小细胞肺癌(nsclc)的重大进展。因此，从第一代(如吉非替尼和厄洛替尼)到第二代(如阿法替尼)，再到现在的第三代(如阿斯利康)，egfr-tkis的发展迅速。然而，临床面临的主要挑战是对这些egfr-tkis的获得性抵抗的出现，从而限制了患者的长期利益。大约60%的第一代egfr-tki治疗耐药病例是由t790m耐药突变引起的。

　　克服t790m诱导的耐药性，选择性地、不可逆地抑制egfr基因突变19del和l858r，抑制抗性t790m突变，同时保护野生型egfr。其中奥希替尼现在是美国食品和药物管理局批准的一种药物，用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)患者(第一线)激活egfr突变，或者通过t790m突变对第一代egfr-tkis产生耐药(第二线)。

　　因此，克服对奥希替尼和其他第三代egfr-tkis的抵抗是clinic.histone去乙酰化酶(hdacs)的一个非常理想的目标，它包括18个潜在的hdacs，分为人类的4类，通过去除组蛋白尾端的-氨基赖氨酸残基的反向染色质乙酰化和转录改变癌基因和肿瘤抑制基因。Hdacs经常在几种恶性肿瘤中过度表达，与癌症的发展密切相关，因此是癌症治疗的另一个有吸引力的靶点。7种hdac抑制剂已经开发出来，展示了强大的抗肿瘤能力。其中一些药物，包括pan-hdac抑制剂vorinostat(伏立诺他[saha])和panobinostat(lbh589)，现在已经被美国食品和药物管理局批准为抗癌药物。

　　联合用药可增强奥希替尼耐药细胞的凋亡诱导作用，以前的一些研究表明，egfr-tki(如吉非替尼或厄洛替尼)与hdac抑制剂(如ms-275，saha，lbh589，mpt0e028，或yf454a)的联合使用增强了它们的效果，包括诱导细胞凋亡，抑制胶质母细胞瘤，胰腺癌，头颈癌和肺癌细胞的生长。然而，奥希替尼与hdac抑制剂联合应用是否能增强对获得抗奥希替尼能力的egfr突变nsclc细胞系的抑制作用，目前尚未得到很好的研究，因此成为研究的重点。结果表明，奥希替尼联合lbh589可以协同降低多种奥希替尼耐药的nsclc细胞的存活率，增强其诱导凋亡的能力。这种增强的生长抑制作用是在体内验证了小鼠异种移植模型。奥希替尼可以找代购吗？奥希替尼多少钱一盒？详情请扫码咨询：