托法替布(Tofacitinib)治疗期间的不良心血管事件

　　托法替布（Tofacitinib）是一种口服JAK抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。本研究旨在评估接受托法替布治疗的RA患者发生主要不良心血管事件 (MACE ) 的风险。

　　方法

　　数据来自在 6 项III期研究和 2 项超过 7 年的长期扩展研究中接受≥1 剂托法替布的中度至重度活动性RA患者。MACE（心肌梗塞、中风、心血管死亡）被独立裁定。Cox 回归模型用于评估基线变量与首次MACE时间之间的关联。托法替布24 周后，在调整年龄、基线值和随时间变化的托法替布剂量后，评估变量和未来MACE时间的变化。计算了风险比和 95% 置信区间。

　　结果

　　在 12,873 患者年的暴露期间，4,076 名患者发生了52 次MACE（发生率为 0.4 名患者每 100 患者年发生事件）。在基线变量的单变量分析中，传统的心血管危险因素以及糖皮质激素和他汀类药物的使用与MACE风险相关；疾病活动和炎症措施没有。在随后的多变量分析中，基线年龄、高血压和总胆固醇与高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇的比率仍然与MACE风险显着相关。治疗 24 周后，HDL 胆固醇升高和 HDL总胆固醇降低与降低有关MACE风险；总胆固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和疾病活动度指标没有变化。随着未来MACE风险的增加，红细胞沉降率增加。

　　结论

　　在这项事后分析中，托法替布（Tofacitinib）治疗 24 周后，HDL胆固醇升高，但LDL胆固醇或总胆固醇没有升高，似乎与降低未来MACE风险相关。需要进一步的数据来测试托法替布的心血管安全性。

　　在这项对托法替布 III 期和 LTE 研究数据的事后分析中，我们评估了基线变量与首次 MACE 时间之间的关联，以及托法替布治疗 24 周后变量和未来 MACE 时间的变化。

　　在对基线变量的单变量分析中，MACE 风险增加与基线时存在传统风险因素（如年龄较大、BMI 较高、血压异常、高血压或糖尿病病史）、基线甘油三酯升高和Apo B 水平，以及更高的基线 Apo B 与 Apo A-1 比率和总胆固醇与 HDL 胆固醇比率。在随后的基线测量多变量分析中，年龄、高血压病史以及总胆固醇与 HDL 胆固醇的比率继续与 MACE 风险增加相关。

　　本研究中基线变量的分析与 CV 结果的大型人群研究一致，强化了传统 CV 风险因素对 RA 患者的 CV 风险很重要的发现。他们还强化了先前研究的结果，这些研究表明 MACE 风险与传统风险因素和 Apo B 与 Apo A-1 之间的关联以及 RA 患者的总胆固醇与 HDL 胆固醇比率之间存在关联。此外，欧洲抗风湿联盟关于 RA 患者心血管风险管理的指南表明，总胆固醇与 HDL 胆固醇的比率是心血管风险的一个特别重要的指标。

　　在该分析中，MACE 风险与基线时疾病活动或炎症的测量无关。Rao 等人先前的一项研究调查了 RA 患者在使用托珠单抗治疗期间发生 MACE 的危险因素，也显示 MACE 风险与基线炎症测量值之间没有关联，但确实证明了 MACE 风险与基线疾病之间存在关联活动措施。

　　目前的分析还表明基线他汀类药物的使用与未来 MACE 风险之间存在关联。然而，这一观察结果可能是由于适应症的混淆，因为根据医生的判断，患有 CV 风险最高的 RA 患者更有可能在基线时服用他汀类药物。

　　在之前的一项汇总分析中，该分析评估了与当前分析相同的患者群体中的脂质浓度，在接受托法替布的患者中观察到总胆固醇、HDL 和 LDL 胆固醇水平升高。我们在多变量分析中评估了 24 周托法替布治疗对 MACE 风险的影响，发现在多变量分析中 HDL 胆固醇水平升高和总胆固醇与 HDL 胆固醇比值降低与未来 MACE 风险降低相关，而总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平没有。Rao 等人还发现，在托珠单抗治疗 24 周后，心血管风险与总胆固醇和 LDL 胆固醇水平没有关联。然而，与我们的研究结果相反，在他们的研究中，HDL 胆固醇的增加与托珠单抗治疗后的 MACE 风险无关。

　　以前，高 HDL 胆固醇水平与活动性 RA 患者的 MI 风险降低有关。然而，胆固醇酯转移蛋白抑制剂也会增加 HDL 胆固醇水平，但在一般人群的临床试验中未能持续降低 CV 事件。因此，HDL胆固醇水平的调节与MACE风险之间的关联仍未得到解决。因此，应额外考虑与 HDL 胆固醇水平升高无关的机制，例如改善的 HDL 颗粒功能，这与普通人群的心血管结局有关。先前的研究表明，托法替布可通过增加 HDL 相关酶对氧磷酶 1的活性来改善 HDL 颗粒的功能。此外，在 MEASURE 研究期间，在托珠单抗治疗后对脂蛋白亚组分的详细分析中观察到 HDL 颗粒成分“正常化”，而一项利妥昔单抗在 RA 患者中的小规模研究显示，致动脉粥样硬化的 HDL 颗粒成分减少了。此外，在托法替布治疗后，活动性 RA 患者的胆固醇酯分解代谢比普通人群更高，这种降低还与 HDL 功能标志物的改善有关，并与 HDL 胆固醇水平升高显着相关。因此，托法替布治疗对 CV 风险的影响可能是多因素的，可能包括与胆固醇水平无关的脂蛋白变化，例如 HDL 成分和/或胆固醇酯分解代谢的变化。

　　总之，在对托法替布（Tofacitinib）治疗患者的汇总分析中，基线时的传统 CV 危险因素似乎与未来 MACE 风险增加相关，而未观察到未来 MACE 风险与基线疾病活动或炎症测量之间存在明显关联。在调整年龄、基线值和随时间变化的托法替布剂量后，在托法替布治疗 24 周后，HDL 胆固醇增加和总胆固醇与 HDL 胆固醇比率降低与未来 MACE 风险降低相关，而 LDL 胆固醇和总胆固醇增加胆固醇与未来的 MACE 风险无关。托法替布治疗 24 周后 ESR 增加可能与未来 MACE 风险增加有关，相反，用托法替布通过 ESR 测量的炎症减少可能会带来一些 CV 保护。需要更多数据来证实这些发现，这可能有助于未来对可能发生 MACE 风险最大的托法替布治疗的 RA 患者进行分析。目前正在一项 IIIb/IV 期随机开放标签研究中研究托法替布与阿达木单抗或依那西普在 RA 患者中的 CV 事件安全性。

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