托法替尼(tofacitinib)在银屑病关节炎中的安全性

　　托法替尼（tofacitinib）是一种口服 Janus 激酶抑制剂，用于治疗银屑病关节炎 (PsA)。我们的目标是比较托法替尼临床试验中不良事件的发生率 (IR) 和替代治疗的真实世界观察数据。

　　方法

　　托法替尼“剂量比较队列”包括两项 III 期研究的第 0-12 个月（托法替尼 5 [n = 238] 和 10 [n = 236] mg，每天两次 [BID]）；“全托法替尼比较队列”（n = 783）包括两项 III 期研究和一项正在进行的长期扩展研究（数据截止日期为 2016 年 5 月）。一个“观察性比较队列”（n = 5799）包括从 2010 年到 2015 年在美国 Truven MarketScan 数据库中启动常规合成疾病改善抗风湿药（DMARD）、生物 DMARD 或阿普斯特的患者。严重感染的 IR（SIE；需要住院）、带状疱疹（HZ） 、恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）、NMSC 和主要不良心血管事件（MACE）在队列之间进行了定性比较。

　　结果

　　在托法替尼（tofacitinib）剂量比较队列（5 mg BID：1.3；10 mg BID：2.0）和观察性比较队列（1.1-7.9；治疗依赖）之间，SIE 的 IR（发生事件的患者/100 患者年）相似。托法替尼剂量比较队列的 HZ 发生率（5 mg BID：2.0；10 mg BID：2.7）高于观察性比较队列（0.8-2.0）。NMSC 的 IR 在全托法替尼比较队列（0.5）中通常低于观察性比较队列（0.4-6.0）。MACE、不包括 NMSC 的恶性肿瘤和 NMSC 的 IR 在队列之间相似。

　　结论

　　在 PsA 患者中，托法替尼（tofacitinib）的安全性与现实世界中其他全身治疗的安全性相似，除了 HZ 的风险，这是托法替尼的已知风险。

　　这项对两项 III 期研究和一项 LTE 研究数据的事后分析检查了托法替尼（tofacitinib）在活动性 PsA 患者中的安全性，并将特别感兴趣的 AE 的 IR 与其他 PsA 治疗的观察数据进行了比较。

　　AE 的类型和发生率与托法替尼（tofacitinib）在其他适应症的临床项目中观察到的相似，在托法替尼治疗的前 3个月中，鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染是最常报告的 AE。安慰剂组的 AE 可能部分反映了所有患者都接受背景 csDMARD 治疗的事实。在接受托法替尼 5 和 10 mg BID 长达 12 个月的患者中，SAE 的 IR 分别为 7.9 和 8.1，与类风湿病 I、II、III 和 LTE 研究中所有托法替尼剂量报告的 9.4 的 IR 相似关节炎 (RA)。接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的患者在 PsA 剂量比较队列中因 AE 停止治疗的 IR 分别为 7.2 和 7.3，并且也与 RA 患者报告的所有托法替尼剂量的 7.5 的 IR 相似。

　　SIE 发生率增加是公认的具有免疫调节作用的药物的风险，包括托法替尼和 bDMARDs。托法替尼剂量比较队列（接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的 PsA 患者分别为 1.3 和 2.0）和全托法替尼比较队列（1.4）中 SIE 的 IR 与托法替尼报告的 2.7 的 IR 一致在参与 I、II、III 和 LTE 研究的 RA 患者中和 1.9 在 III 期和 LTE 研究中的银屑病患者。在 PsA 患者中使用托法替尼的 SIE 的 IR 也在观察比较队列中其他全身性 PsA 治疗报告的 1.7-4.7 范围内。

　　对托法替尼（tofacitinib） RA 和银屑病临床项目的数据分析发现，托法替尼与安慰剂相比 HZ 感染率增加。在目前的分析中，在托法替尼剂量比较队列和全托法替尼比较队列中，接受托法替尼 5 和 10 mg BID 的 PsA 患者 HZ 的 IR 分别为 2.0、2.7 和 2.1。在对慢性斑块患者进行的两项为期 12 个月的研究中，这些 IR 分别略高于托法替尼 5 和 10 mg BID 报告的 1.1 (95% CI 0.5–2.4) 和 2.0 (95% CI 1.1–3.4)牛皮癣但低于 RA 临床计划（所有托法替尼剂量）中 I、II、III 和 LTE 研究的数据汇总分析报告的 IR 3.9（95% CI 3.6–4.2）。如本节前面所述，这可能反映了托法替尼在银屑病研究中作为单一疗法给药（即不使用皮质类固醇或其他背景免疫调节剂），但在 RA 研究中与不同时使用皮质类固醇相比更为频繁（56.0%），这已被证明会增加 HZ的风险。虽然使用皮质类固醇与 csDMARDs 联合使用也与更高的 HZ 发生率相关，但 csDMARDs 尚未被确定为 HZ 的独立危险因素，并且它们在 PsA 研究中的使用实际上高于在 RA 研究中的使用。OIs 也被认为是托法替尼以及生物疗法的风险，但在本分析中——除了 3 例多发性 HZ 病例（共 16 例）——没有感染被裁定为OI。相比之下，观察性比较队列中 HZ 的 IR 通常较低，范围为 0.8 至 2.0。

　　全托法替尼（tofacitinib）比较队列中 PsA 患者的恶性肿瘤（不包括 NMSC）的 IR（0.6）在观察性比较队列中其他 PsA 治疗报告的范围内（0.0-1.1）。在 5 起恶性肿瘤事件中，4 起发生在托法替尼治疗的前 3 个月内，且均为不同类型的恶性肿瘤。在全托法替尼比较队列中 PsA 患者 NMSC 的 IR (0.5) 似乎低于在其他药物的观察性比较队列中观察到的范围 (0.8-6.0)，除了戈利木单抗 (0.4)。然而，观察性比较队列中 NMSC 的更高 IR 可能反映了临床试验人群接受了更密集的随访，即使在试验筛选过程中也是如此。尽管索赔数据中的结果可能会被错误分类。此外，已根据地理区域报告了 NMSC 发病率的差异，虽然托法替尼临床研究是在世界各地的中心进行的，但观察性数据队列仅基于来自美国的患者。然而，托法替尼研究中 PsA 患者的 IR 与报告的外部来源 bDMARD 暴露的 IR 相似，并且与在 RA和银屑病中接受托法替尼的患者的汇总分析结果一致] 临床项目。

　　在活动性 PsA 患者中，托法替尼（tofacitinib）的安全性与在现实环境中接受其他治疗的 PsA 患者基本一致。与用托法替尼治疗 RA 观察到的风险相比，没有发现新的风险。与在 RA 中使用时一样，托法替尼与大多数其他 PsA 疗法相比，其 HZ 风险更高。更长期的随访和更大的患者群体将提供有关托法替尼在 PsA 患者中安全性的更多信息。微信扫描下方二维码了解更多：