尚杰/托法替尼和糖皮质激素治疗的患者发生状疱疹风险更大

　　类风湿性关节炎 (RA) 患者患带状疱疹 (HZ) 的风险增加，并且在接受托法替尼（商品名：尚杰）治疗的患者中风险似乎增加。本研究的目的是评估与常规合成疾病缓解抗风湿药 (csDMARDs) 或糖皮质激素 (GCs) 联合治疗是否会导致托法替尼治疗的 RA 患者发生 HZ 的风险增加。

　　方法

　　HZ 病例是从托法替尼在 RA 患者中的 2 个 I 期、9 个 II 期、6 个 III 期和 2 个长期扩展研究的数据库中确定的。计算了独特患者每 100 名患者年（95% 置信区间 [95% CI]）所有 HZ 事件（严重和非严重）的粗发病率 (IR)。在 III 期研究中，我们根据伴随的 csDMARD 治疗和基线 GC 使用描述了 HZ 率。多变量 Cox 比例风险回归模型用于评估跨研究的 HZ 风险因素。

　　结果

　　在所有研究（6,192 名患者；16,839 患者年）中，636 名托法替尼治疗患者报告了 HZ（IR 4.0，95% CI 3.7-4.4）。在大多数情况下 (93%)，HZ 被归类为不严重，大多数患者 (94%) 仅受累 1 个皮节。HZ IR 因地区而异，从东欧的 2.4（95% CI 2.0-2.9）到日本的 8.0（95% CI 6.6-9.6）和韩国的 8.4（95% CI 6.4-10.9）。在 III 期研究中，HZ IR 因托法替尼剂量、背景 csDMARD 治疗和 GC 的基线使用而异。在没有 GC 的情况下，托法替尼 5 mg 每天两次单药治疗的 IR 在数值上最低（IR 0.56 [95% CI 0.07–2.01]），而托法替尼 10 mg 每天两次与 csDMARDs 和 GCs 的 IR 最高（IR 5.44 [95% CI 3.72–7.68] ）。年龄、GC 使用、托法替尼剂量和在亚洲的注册是 HZ 的独立危险因素。

　　结论

　　与接受托法替尼单药治疗的患者相比，接受托法替尼和 GC 治疗的患者发生 HZ 的风险似乎更大。

　　我们在 RA 的托法替尼临床开发计划中评估了 HZ 的长期风险，特别关注伴随的 csDMARD 治疗和 GCs 对 HZ 发展的贡献。该分析是在我们对这个问题的初步评估之后进行的，其中我们注意到托法替尼治疗患者的 HZ 发生率高于其他研究中接受 TNF 抑制剂 (TNFi) 治疗的 RA 患者的预期发生率，我们目前的分析包括比初步研究更多的患者和更长时间的托法替尼暴露。对该 RA 队列的分析表明，伴随使用 GC 和年龄会增加 HZ 的风险，并且接受 10 mg 每天两次的托法替尼的患者可能比那些每天两次使用 5 毫克的人。来自 III 期研究的数据还表明，接受背景 csDMARDs 的患者 HZ 发生率有升高的趋势，尤其是与 GC 联合使用时。我们的研究结果表明，如果疾病活动得到控制，使用食品和药物管理局批准的 5 毫克每天两次的剂量，并取消伴随治疗，可能代表医生和患者的潜在风险降低策略。全面的，在大多数情况下，HZ 事件似乎在临床上是可以控制和解决的。无论伴随治疗或托法替尼剂量如何，与其他地区相比，日本和韩国患者的 HZ 风险最高。之前也有报道称，托法替尼治疗患者的 HZ 发病率随时间推移一致，表明长期暴露于托法替尼不会增加 HZ 的风险。

　　在我们对 III 期研究的分析中，我们观察到，与接受 10 mg 每日两次托法替尼的患者相比，接受 5 mg 每日两次托法替尼单药治疗的患者的 HZ 发生率在数值上低 10 倍伴随 csDMARDs 和 GCs（前一组的暴露时间较短，这可能会增加方差）。接受托法替尼 5 mg 每天两次作为单药治疗而无 GC 的患者的 HZ 发生率（粗 IR 0.56 [95% CI 0.07–2.01]）与接受生物治疗的患者报告的发生率相似，包括接受和未接受生物治疗的患者同时接受MTX和选区。GC 是世界范围内 HZ 的充分描述的剂量依赖性风险因素。

　　几项研究还表明，与生物疗法相关的 HZ 风险增加，并确定了类似的 HZ 风险因素，包括使用 GC (6,11-13)。然而，有限的数据表明 MTX 本身会增加 RA 患者发生 HZ 的风险。先前对 RA 观察性研究的荟萃分析未能确定关联，随后在明尼苏达州进行的一项基于人群的研究也表明 MTX 没有增加风险。一项针对银屑病患者的研究表明，接受 MTX 治疗的患者患 HZ 的风险没有增加，但确实记录了当 MTX 与 TNF 阻滞剂联合使用时风险增加，并且对银屑病关节炎的分析也有类似的发现，因为 MTX 仅在与生物制剂联合给药时才有风险。我们无法评估单独使用 MTX 是否会导致 HZ，尽管在 III 期研究中伴随 csDMARD 治疗似乎会增加 HZ 的发生率，但基于用于评估的 Cox 比例风险回归模型，csDMARD 治疗并未被确定为 HZ 的独立危险因素托法替尼计划所有阶段的 HZ 风险因素。

　　托法替尼增加 HZ 风险的机制尚不清楚，但可能与抑制干扰素 (IFN) 信号传导有关。抗病毒防御依赖于通过 JAK/STAT 通路的I 型和 II 型干扰素信号，而托法替尼可抑制该通路。这一假设得到了西法木单抗研究结果的支持，西法木单抗是一种抗 IFNα 单克隆抗体，该研究显示系统性红斑狼疮 (SLE) 患者在抗体治疗后 HZ 发生率显着剂量依赖性增加。在抗干扰素抑制剂 anifrolumab的II期研究和 rontalizumab 的 I 期研究中也观察到 SLE 患者 HZ 的发生率增加。MTX 治疗、GC 治疗和 HZ 风险增加之间的关联也可以通过 IFN 信号的变化来解释，因为伴随的 GC 和/或 MTX 治疗已显示抑制 RA 患者的 IFN 信号。也可能涉及其他机制，包括 T 细胞改变和细胞因子抑制。

　　总之，我们已经描述了接受托法替尼治疗的患者中 HZ 的长期风险。重要的是，我们发现接受托法替尼联合 GC 的患者发生 HZ 的风险可能高于接受未接受 GC 的单药治疗的患者。鉴于在 III 期临床研究中观察到托法替尼相似的疗效，无论它是作为单一疗法给药还是与 csDMARDs 和/或 GCs 联合给药，使用没有 GC 的托法替尼单药治疗可以代表医生和患者关于 HZ 的风险降低策略，并提供有效的治疗策略以减少 RA 的体征和症状，前提是患者的 RA 保持受控。还值得注意的是，HZ 事件大多不严重，并通过标准抗病毒治疗解决。此外，在开始托法替尼或生物治疗之前，医生应继续考虑接种带状疱疹疫苗。需要进一步研究以了解为什么日本和韩国患者的风险增加，以及了解 JAK 抑制与 GC 结合导致更高的 VZV 再激活率的机制。

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