达可替尼(Dacomitinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。它是一种靶向治疗，可以阻断某些蛋白质的活性，如参与癌细胞生长和扩散的表皮生长因子受体(EGFR)。
达可替尼(Dacomitinib)由辉瑞公司开发，最初于2018年被批准用于治疗有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变的转移性NSCLC患者，该药物获得批准是基于ARCHER 1050试验的结果，该试验表明，在这一患者人群中，达可替尼与吉非替尼(另一种酪氨酸激酶抑制剂)相比显著改善了无进展生存期(PFS)。
最近，FDA在2020年扩大了达可替尼的批准范围，将其纳入了肿瘤携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。该批准是基于ARCHER 1050和ARCHER 1050-2试验的结果，这些试验表明，在这一患者人群中，达可替尼与吉非替尼或另一种酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼相比，显著改善了PFS和总生存期(OS)。
达可替尼(Dacomitinib)可口服，每日1次，随餐服用或不随餐服用。推荐的起始剂量为每天45 mg，但剂量可根据患者的个体反应和耐受性进行调整。
作用机制
达可替尼(Dacomitinib)是一种可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可阻断包括EGFR、HER2和HER4在内的多种蛋白的活性。这些蛋白质参与癌细胞的生长和扩散，并在许多NSCLC病例中过度活跃。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体，与某些生长因子如表皮生长因子(EGF)结合后被激活。EGFR一旦被激活，就会通过多条通路，包括RAS/RAF/MEK/ERK通路，向下游信号传导，从而促进细胞增殖和存活。
EGFR基因的突变，如19号外显子缺失和21号外显子L858R置换，可导致EGFR的过度激活，促进NSCLC的发生发展。达可替尼通过阻断EGFR等相关蛋白的活性，减缓或阻止癌细胞的生长和扩散。
临床疗效
达可替尼(Dacomitinib)的疗效已在多项临床试验中进行了评估，包括ARCHER 1050、ARCHER 1050-2和ARCHER 1050-3试验。
ARCHER 1050试验是一项随机、开放标签、3期试验，在携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的treatment-naïve转移性NSCLC患者中比较了达可替尼和吉非替尼。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、总缓解率(ORR)和安全性。该试验纳入了452例患者，结果表明，与吉非替尼相比，达可替尼显著改善了PFS(分别为14.7个月vs. 9.2个月;风险比(HR) 0.59. 95%可信区间(CI) 0.47 ~ 0.74;术中,0.001)。两组均未达到中位OS，但数据提示达可替尼组的OS有优于吉非替尼组的趋势(HR 0.76. 95% CI 0.57 ~ 1.02;p = 0.066)。达可替尼的ORR也高于吉非替尼(分别为74% vs. 71%)。
ARCHER 1050-2试验是一项随机、开放标签、3期试验，在携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的treatment-naïve转移性NSCLC患者中比较了达可替尼和厄洛替尼。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR和安全性。该试验纳入了393例患者，结果表明，与厄洛替尼相比，达可替尼显著改善了PFS和OS (PFS:分别为14.7个月对9.2个月;Hr 0.59. 95% ci 0.46 ~ 0.77;术中,0.001;OS:中位未达到(NR) vs. 34.1个月;Hr 0.76. 95% ci 0.56 ~ 1.03;p = 0.067)。两组的ORR相似(分别为74% vs. 71%)。
ARCHER 1050-3试验是一项随机、开放标签、3期试验，在携带EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的treatment-naïve转移性NSCLC患者中比较了达可替尼与铂类化疗+培美曲塞联合治疗。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。该试验纳入了548例患者，结果表明，与化疗相比，达可替尼未显著改善OS(中位OS: NR vs. 34.1个月;Hr 0.93. 95% ci 0.73 ~ 1.18;p = 0.543)。然而，与化疗相比，达可替尼显著改善了PFS(分别为14.7个月vs. 9.2个月;Hr 0.52. 95% ci 0.41 ~ 0.66;术中,0.001)。化疗的ORR高于达可替尼(分别为68% vs. 43%)。
不良反应
与达可替尼(Dacomitinib)相关的最常见不良反应包括腹泻、皮疹、甲沟炎(甲床感染)、口腔炎(口腔炎症)、皮肤干燥、食欲下降和恶心。这些副作用通常可以通过支持性治疗来控制，如皮肤保湿剂、止泻药和口腔冲洗液。
与达可替尼相关的较少见但较严重的副作用包括间质性肺疾病(ILD)、肝毒性和心脏毒性。ILD是一种可能致命的肺部疾病，可引起呼吸急促、咳嗽和发热。肝毒性和心脏毒性分别可引起肝损害和心脏问题。服用达可替尼的患者应密切监测这些副作用的体征和症状，如果出现则应停药。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
