Lorlatinib(劳拉替尼)是第三代脑渗透性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者具有强大的颅内活性(非小细胞肺癌)。来自正在进行的劳拉替尼治疗转移性ALK或ROS1患者的开放标签、单臂、多中心 1/2 期研究的数据阳性NSCLC被用来进一步研究lorlatinib的潜在脑渗透性。患者接受递增的劳拉替尼剂量(10-200毫克每天一次或35-100毫克每天两次)或批准的剂量(100毫克每天)。从所有患者中采集血浆，并在基线时和研究期间从 5 名疑似或确诊的软脑膜癌病或癌性脑膜炎患者中采集脑脊液 (CSF)。对于这 5 名患者，脑脊液中的劳拉替尼浓度为 2.64 至 125 ng/mL，血浆中的劳拉替尼浓度为 12.7 至 457 ng/mL;游离血浆浓度范围为 4.318 至 155.385 ng/mL。CSF/游离血浆比率为 0.77(R 2 = 0.96.P < .001)。使用事后群体药代动力学模型，得出了劳拉替尼的平均稳态未结合血浆浓度，并估计了所有患者的脑脊液浓度。野生型和突变型(L1196M 和 G1202R)ALK的已知最低功效浓度 (C eff )用于推导中枢神经系统 (CNS) C eff。所有野生型ALK和ALK L1196M 突变患者以及 35.8% 的ALK患者中估计的 CNS 浓度均超过了衍生的 CNS C eff值G1202R 突变。预计的劳拉替尼 CNS 浓度与临床试验中报告的高颅内反应率一致，并提供了劳拉替尼有效 CNS 渗透的进一步证据。
由于给药假期，一名患者(患者 1)脑脊液和血浆中劳拉替尼浓度均较低。该患者在进行意外腰椎穿刺之前已经停止服用劳拉替尼剂量 8 天。尽管如此，由于推测脑脊液和血浆中劳拉替尼浓度同时下降，该患者的脑脊液/游离血浆比率约为 0.6.这与分析中的其他患者一致。值得注意的是，另一名患者(患者 5)在计划外腰椎穿刺前停药 2 天，脑脊液/游离血浆比率约为 0.7.也与分析中的其他患者一致。
我们预计的劳拉替尼(Lorlatinib)浓度结果与在该 1/2 期试验的第 2 期中观察到的高临床颅内缓解率(颅内客观缓解率，IC-ORR)一致，该患者在基线时接受劳拉替尼 100 mg QD，这些患者既往接受过 ALK TKI 联合/不联合化疗治疗(IC-ORR 63.0%;95% CI 51.5-73.4%)或未接受过治疗(IC-ORR 66.7%;95% CI 9.4-99.2%)。
此外，我们的分析表明，野生型ALK和 L1196M ALK耐药突变的所有患者中估计的 CNS 浓度都超过了最低 C eff ，支持两者的广泛覆盖，而 G1202R ALK耐药突变的患者中有 35.8% 的 CNS 浓度超过了最低 C eff 。这支持了早期的研究结果，强调了劳拉替尼Lorlatinib对中枢神经系统的有效渗透以及强大的颅内临床反应。但需要注意的是，患者的突变状态是在血浆中测定的，可能不能反映脑转移瘤的突变状态。事实上，在 ALK 治疗之前建立的脑转移瘤很可能含有ALK仅融合突变，而作为耐药机制一部分的治疗中发生的转移更有可能含有其他突变，包括ALK激酶结构域突变。
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