在高达12%的儿童高级别胶质瘤(pHGG)中观察到涉及c-MET的癌性融合事件。MET抑制剂在MET重排肿瘤中显示出有效的初始反应，但对单一药物模式的获得性耐药总是发生。为了确定针对这些肿瘤的新治疗方案，我们建立了两种新的原位小鼠模型，包括免疫活性的小鼠同种异体移植物和颅内患者来源的异种移植物(PDX)，两者都具有不同的MET融合。我们分析了两种MET抑制剂，克唑替尼和卡马替尼(Capmatinib)的药代动力学和药效学特征，并检测了它们对上述模型中肿瘤细胞培养物的疗效。
卡马替尼(Capmatinib)在特异性、效力和脑可用性方面优于克唑替尼，与克唑替尼治疗相比，导致高度不同的细胞反应。我们评估了两种化合物联合放疗(RT)的疗效，发现放疗进一步增强了卡马替尼对肿瘤细胞生长的抑制作用。然后，我们利用这两种模型来评估卡马替尼和放疗对体内颅内肿瘤的联合作用，发现联合治疗显著提高了两个队列的总生存率。
在PDX模型中，与单独干预相比，联合干预可显著降低肿瘤负荷，并在所有治疗动物的整个观察期内持续存在。卡马替尼(Capmatinib)治疗的肿瘤和肿瘤细胞培养的rna测序显示DNA修复基因的表达受损。此外，我们发现卡马替尼增强了辐射诱导的DNA损伤，正如处理细胞中γ-H2AX灶的增加所证明的那样，这为联合治疗的协同效应提供了机制上的认识。
我们的研究结果验证了卡马替尼(Capmatinib)作为MET在pHGG中的有效抑制剂，并在两个互补的临床前模型中证明了卡马替尼和放疗对MET驱动的pHGG的卓越疗效，为未来的临床试验提供了信息。更多卡马替尼信息可扫描下方二维码咨询：
