lorlatinib(国内中文名洛拉替尼)被设计为一种cns渗透药物，尽管最初是为了克服ALK激酶突变ALK- g1202r。它是一种有效的第三代TKI，同时靶向ROS1和ALK。lorlatinib治疗晚期ROS1融合阳性NSCLC临床活性的最有力证据来自一项正在进行的开放标签单臂I-II期试验(NCT01970865)。该报告扩展了lorlatinib在该研究I期部分的抗肿瘤疗效的初步数据。来自12个国家的69例转移性ROS1融合阳性NSCLC患者(12例来自I期部分，47例来自II期部分)，伴有或不伴有中枢神经系统转移，表现良好(ECOG表现状态2或更低)，中位随访时间为21.1个月。大多数患者之前接受过治疗，其中30%的患者未接受过TKI治疗, 58%的患者之前仅接受过克唑替尼治疗，12%的患者之前接受过非克唑替尼TKI或不止一次ROS1 TKI治疗。推荐的洛拉替尼II期剂量为100mg，口服，每日一次。未接受过TKI治疗组21人中有13人(62%;95% CI(38% - 82%)，通过独立的中心放射学评价有客观反应。在先前仅使用克唑替尼作为TKI治疗的组中，40例患者中有14例(35%;95% CI, 21% ~ 52%)有客观反应。在基线脑转移未接受过TKI治疗的患者中，颅内缓解率为64% (95% CI, 31%至89%);先前仅接受克唑替尼治疗的基线脑转移患者颅内缓解率为50% (95% CI, 29% - 71%)。两组所有患者至颅内进展的中位时间均未达到，因此进一步支持洛拉替尼的cns外显率和颅内活性。未接受过TKI治疗的患者和之前仅使用克唑替尼治疗组的中位PFS分别为21个月(95% CI, 4.2 ~ 31.9个月)和8.5个月(95% CI, 4.7 ~ 15.2个月)。这些数据支持了lorlatinib(洛拉替尼)在克唑替尼耐药疾病中的作用，尽管与未接受过TKI治疗的患者相比疗效较低。
洛拉替尼的不良事件很常见，96%的患者至少经历过一次TRAE。最常见的1-2级不良事件是:高胆固醇血症(65%的患者)、高甘油三酯血症(42%)、外周水肿(39%)、外周神经病变(35%)、认知影响(症状群包括语言学习、精神运动功能、注意力或记忆障碍;26%)、体重增加(16%)和情绪影响(包括抑郁在内的一系列症状;16%)。3级和4级不良反应分别发生在43%和6%的患者中，最常见的是高甘油三酯血症、高胆固醇血症和体重增加。7%的患者出现了严重的trae，而1%的患者因trae而需要停药。
在alk重排的NSCLC中，对lorlatinib（洛拉替尼）的耐药机制已被证实。在上述I/II期研究中，对68例ROS1融合阳性NSCLC患者的至少一种样本类型进行了基线肿瘤组织和血浆样本的分子谱分析，以确定药物反应的生物标志物(36)。正如预期的那样，在TKI-naïve患者的基线样本中未检测到ROS1耐药突变。在之前接受过TKIs治疗的患者中，基线时15%(6/41)的血浆患者和24%(5/24)的新生肿瘤标本中检测到ROS1突变。这些突变包括ROS1-G2032R、L2026M、S1986F和K1991E。在1例获得性K1991E和S1986F耐药突变的患者中，lorlatinib均出现持续性pr。然而，6例携带最常见的获得性ROS1-G2032R的肿瘤患者中，没有一例(0%)出现客观反应。病情稳定(2.9至9.6个月)被认为是5例患者的最佳反应。这表明lorlatinib对ROS1-G2032R SFM的效力有限，与ALK-G1202R SFM的lorlatinib的活性相反。然而，在这个分析中，耐药突变的患者数量太有限，目前还不能得出任何明确的结论，需要进一步研究来探索lorlatinib耐药的“靶内”和“靶外”机制。更多信息扫描下方二维码咨询：
