背景：索托拉西布（sotorasib）在一项1期研究中对携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出抗癌活性，而且对非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚组的抗癌活性尤其有前景。方法：在单组2期试验中，我们研究了口服索托拉西布sotorasib（每日一次，每次960 mg）对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解（完全或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布sotorasib应答情况之间的关联。
结果：在本试验纳入的126例患者中，大多数（81.0%）既往接受过铂类化疗及程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂治疗。根据集中审核结果，124例患者在基线时有可测量病变，并进行了应答情况评估。本试验观察到46例患者达到客观缓解（37.1%；95%置信区间[CI]，28.6～46.2），其中4例（3.2%）完全缓解，42例（33.9%）部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，6.9～无法评估）。100例患者（80.6%；95% CI，72.6～87.2）达到疾病控制。中位无进展生存期为6.8个月（95% CI，5.1～8.2），中位总生存期为12.5个月（95% CI，10.0～无法评估）。126例患者中有88例（69.8%）发生了与治疗相关的不良事件，其中25例发生了3级事件（19.8%），1例发生了4级事件（0.8%）。本试验在根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷及STK11、KEAP1或TP53共现突变定义的亚组中观察到缓解。
结论：在此项2期试验中，索托拉西布sotorasib使既往接受过治疗的KRAS p.G12C突变NSCLC患者在临床上持久获益，且无新的安全信号。近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得了长足进展，死亡率大幅下降。这一进展在很大程度上归功于晚期NSCLC全身治疗方案的改进，包括对于携带特定致癌驱动突变的患者，靶向治疗获得批准，对于未携带可作为靶点的驱动突变的患者，检查点抑制剂（单药治疗或联合化疗）获得批准。然而，接受二线或后续治疗的晚期NSCLC患者的预后仍不能令人满意，此类患者接受化疗或检查点抑制剂治疗后，仅6%～20%达到缓解，中位无进展生存期仅2～4个月。对于接受铂类化疗和检查点抑制剂后发生疾病进展的患者，多西他赛化疗（联合或不联合抗血管生成治疗）或培美曲塞单药治疗仍是标准治疗。
研究发现25%～30%的非鳞状细胞NSCLC有Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）激活突变，这是NSCLC中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变NSCLC构成了具有分子学多样化和临床异质性的人群，标准治疗方案的临床益处有限16-18。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13%。
KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年，直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。
索托拉西布sotorasib是可特异、不可逆地抑制KRASG12C的小分子。索托拉西布sotorasib共价结合到开关Ⅱ区域（仅存在于非活性GDP结合构象）的口袋，捕获非活性状态的KRASG12C，并抑制KRAS致癌信号。CodeBreaK100试验的1期部分纳入了携带KRAS p.G12C突变，既往接受过治疗的晚期实体瘤患者，结果表明，索托拉西布sotorasib单药治疗具有令人鼓舞的安全性和疗效，而且对NSCLC患者亚组的抗癌活性尤其有前景。我们在本文中发表了CodeBreaK100试验2期部分（目的是确定具体的适应证）的结果，这部分试验纳入的是KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者。详情请扫码咨询：
