高选择性和不可逆的KRASG12C抑制剂sotorasib/lumakras在CodeBreaK100试验的1期部分显示出临床疗效和可逆的毒性作用，主要是1级或2级。在该试验当前2期部分的NSCLC队列中，37.1%的患者观察到客观反应，中位反应持续时间为11.1个月。中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。此外，在大多数患者中观察到肿瘤缩小和疾病控制。这些数据提供了进一步的证据，支持在KRASp.G12C突变的NSCLC患者中临床使用sotorasib/lumakras。
随着免疫疗法纳入晚期NSCLC的一线治疗，目前对新诊断的KRAS突变NSCLC患者的标准治疗通常涉及免疫检查点抑制剂，与化疗联合或作为单一疗法。然而，对于在免疫疗法和铂类双药化疗后疾病进展的患者，几乎没有有效的二线选择。培美曲塞或多西他赛的单药化疗是这种情况下的标准治疗，但结果并不令人满意，只有不到10%的患者有反应，中位无进展生存期不到4个月。在REVEL试验和LUME–Lung1中，与单独使用多西他赛相比，在多西他赛治疗中加入雷莫芦单抗（血管内皮生长因子受体2抗体）或尼达尼布（一种广泛作用的受体酪氨酸激酶抑制剂）的生存期更长审判。雷莫芦单抗加多西紫杉醇的联合治疗导致中位无进展生存期为4.5个月，23%的患者产生了反应，该百分比被用作本次sotorasib/lumakras试验的基准反应。在我们的试验中，大多数患者(81.0%)患有晚期NSCLC，这些患者既往接受过检查点抑制剂和铂类化疗；尽管如此，sotorasib/lumakras治疗诱导了快速和持久的反应，这也在所有PD-L1表达水平亚组中观察到。尽管无法比较不同试验的结果，但与sotorasib/lumakras疗法相关的疗效似乎超过雷莫芦单抗加多西紫杉醇的疗效，这在之前的REVEL试验中有报道（即95%置信区间的下限）客观反应超过了基准反应），并改善了该患者群体的结果。
在我们的试验中，与sotorasib/lumakras治疗相关的客观反应患者百分比似乎低于已获准用于治疗具有可靶向驱动突变的NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂。这一发现可能归因于KRAS突变肿瘤固有的分子异质性，这可能使肿瘤易于快速适应KRASG12C抑制的选择性压力。此外，与烟草致癌物相关且常见于KRASp.G12C突变的基因组损伤可能提供驱动肿瘤生长的替代途径。未来的研究有望阐明适应或耐药机制，并为开发联合策略以增强KRASG12C抑制剂的抗癌活性提供信息。鉴于本试验排除了未经治疗的活动性脑转移患者，sotorasib/lumakras治疗中枢神经系统转移患者的疗效仍有待进一步研究。
KRAS突变肿瘤中同时发生的基因组改变对肿瘤生物学和对全身治疗的反应有影响。在我们的探索性分析中，观察到sotorasib/lumakras在一系列普遍存在的共生突变中的活性，包括STK11和KEAP1，这两种突变都与NSCLC患者的较差治疗结果和不良预后相关。在KEAP1野生型的STK11突变肿瘤患者中观察到数量上更高的反应高于其他亚组或所有可以评估的患者。这一发现值得注意，因为STK11的失活基因组改变赋予KRAS突变NSCLC患者对PD-1和PD-L1阻断剂和多西紫杉醇的原发性耐药性。在KEAP1突变肿瘤患者中也观察到对sotorasib/lumakras治疗的反应，尽管其百分比低于野生型KEAP1患者.这些探索性分析没有统计功效，并且95%的置信区间在各个亚组之间重叠；因此，应谨慎解释结果。未来的前瞻性研究有必要确定可能从sotorasib/lumakras治疗中获益不同的患者亚组。
与1期研究的安全性结果一致的结果是，sotorasib/lumakras治疗在该试验中主要产生1级和2级副作用，主要是低度肝和胃肠道毒性作用，并且没有新的安全信号。进行剂量调整或停止治疗的患者比例很低，只有7.1%的患者停止治疗。
在该试验的2期部分，sotorasib/lumakras治疗为KRASp.G12C突变的NSCLC患者带来了快速而持久的临床益处。一项比较sotorasib/lumakras疗法与多西紫杉醇疗法在具有KRASp.G12C突变的先前接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性NSCLC患者中进行比较的3期试验正在进行中。此外，正在努力研究联合疗法中的sotorasib/lumakras，并确定可能在一线治疗中受益于sotorasib/lumakras方案的患者。详情请扫码咨询：
