劳拉替尼(Lorlatinib)是一种有效的脑渗透性 ALK/ROS1 抑制剂。与其他临床上可用的 ALK 抑制剂相比，劳拉替尼对所有已知的临床获得性 ALK 突变(包括高度耐药的 G1202R 突变体)表现出优异的效力。此外，劳拉替尼治疗导致 EML4-ALK 驱动的脑转移消退，从而以更优越的方式延长了小鼠的存活时间。最后，劳拉替尼在各种临床前研究中展示了高选择性和安全边际。这些结果表明，劳拉替尼对治疗 ALK 驱动的肺癌患者非常有效，包括那些因继发性 ALK 激酶结构域突变和/或因脑转移瘤控制失败而在临床上可用的 ALK 抑制剂上复发的患者。
为了直接比较劳拉替尼(Lorlatinib)、克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼在细胞测定中的效力，NIH3T3 和 Ba/F3 细胞被设计为表达野生型或克唑替尼耐药突变体 1151Tins、L1152R、C1156Y、L1196M、G1269A、G1202R , F1174L, 或 S1206Y 。我们观察到抑制 ALK 磷酸化所需的药物浓度与阻断 ALK 依赖性细胞增殖所需的药物浓度之间存在很强的相关性。劳拉替尼是针对所有临床相关克唑替尼、色替尼和/或艾乐替尼耐药 ALK 突变体的最有效抑制剂。劳拉替尼对 L1196M (IC 50 = 15–43 nM) 和 G1269A (IC 50 = 14–80 nM) ALK 突变体表现出很强的 ALK 磷酸化效力，这是临床上观察到的两种最常检测到的克唑替尼耐药突变。此外，劳拉替尼对 1151Tins (IC 50 = 38–50 nM) 和 G1202R (IC 50 = 77–113 nM) ALK 突变体表现出有效的 ALK 磷酸化活性，这些突变体赋予对所有第 2代ALK 抑制剂的高水平耐药性。
与其他临床可用的 ALK 抑制剂相比，劳拉替尼(Lorlatinib)诱导颅内 EML4-ALK 肿瘤的更好消退和小鼠存活时间的延长
在皮下研究中，表达 Gluc 的源自患者的 MGH006 细胞对克唑替尼和劳拉替尼同样敏感。然而，当在大脑中生长时，劳拉替尼(Lorlatinib)抑制 MGH006 肿瘤生长的时间比克唑替尼长，从而显着提高存活率。与对照治疗的小鼠相比，克唑替尼将 MGH006 脑转移瘤的生长延迟了大约 3 倍，但是由于与大型 CNS 肿瘤一致的神经缺陷，所有小鼠在治疗开始后 45 天内被安乐死。此时，几乎检测不到劳拉替尼治疗小鼠的脑转移，并且比开始治疗时小得多。与它们对脑转移生长的影响一致，劳拉替尼与克唑替尼相比实现了更好的 ALK 磷酸化抑制。此外，我们观察到两个治疗组的总 ALK 水平都有所降低，尤其是在使用劳拉替尼治疗后。此前已有报道称，HSP90 与细胞中 ALK 融合蛋白的结合会被克唑替尼处理破坏。这种破坏可能有助于降低总 ALK 融合蛋白水平。
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