曲美替尼(Trametinib)在RAS突变复发或难治性髓系恶性肿瘤中的活性

　　RAS/RAF/MAPK 激活在髓系恶性肿瘤中很常见。曲美替尼（Trametinib）是一种 MEK1/MEK2 抑制剂，在低纳摩尔浓度下对多种骨髓细胞系具有活性，在复发/难治性白血病患者中的安全性和临床活性进行了评估。

　　方法

　　这项 1/2 期研究招募了患有任何复发/难治性白血病（1 期）和复发/难治性急性髓性白血病（AML）或具有NRAS或KRAS突变的高危骨髓增生异常综合征（MDS）的患者；RAS野生型（或未知突变状态）AML、MDS 或慢性粒单核细胞白血病（CMML）；或具有NRAS或KRAS突变的 CMML（分别为第 2 阶段的队列 1、2 和 3）。曲美替尼（Trametinib）以推荐的第 2 阶段剂量 2 mg 每天一次给药。

　　结果

　　最常见的治疗相关不良事件是腹泻、皮疹、恶心和丙氨酸氨基转移酶升高。队列 1、2 和 3 的总体反应率分别为 20%、3% 和 27%，表明RAS突变的髓系恶性肿瘤具有优先活性。曲美替尼的重复周期耐受性良好，毒性可控或可逆，与其他曲美替尼研究的结果相似。

　　结论

　　曲美替尼（Trametinib）对RAS突变的髓系恶性肿瘤的选择性单药活性验证了其治疗潜力。基于更好地理解突变和信号在髓系恶性肿瘤中的分层作用的组合策略可能会提高反应率和持续时间。

　　这是第一项将 MEK1/MEK2 抑制剂的临床反应与髓系恶性肿瘤中的RAS突变联系起来的研究。复发/难治性环境中的单药曲美替尼（Trametinib）活性强调了 MAPK 信号传导在RAS突变的髓系恶性肿瘤中的相关性。尽管在 CMML 队列中看到了最强的活动，但由于应计缓慢导致该队列的早期关闭损害了对活动的更可靠的评估。PK 评估表明，在 RP2D 时，曲美替尼谷浓度高于临床前研究预测的有效生物浓度。这些结果与曲美替尼在转移性黑色素瘤中的活性一致，其中大多数活性出现在BRAF突变患者的亚组中。

　　通过适当的剂量调整和对症治疗，AE 是可控的。腹泻很常见，但很少需要因腹泻而中断或停药。虽然 LVEF 降低令人担忧，但只有 6% 的患者经历了 3 级或 4 级事件。眼部毒性有限，未报告 RVO 或 CSR 事件。半数治疗相关肝酶显着升高的患者也成功恢复了曲美替尼。

　　NRAS或KRAS突变患者的反应与具有相关突变的 AML/MDS 中其他激酶抑制剂的反应相当。然而， RAS突变患者的较高反应率并未转化为RAS突变患者或有反应患者的生存获益。有限的反应持续时间表明 RAS 等激酶突变在白血病发生过程中出现较晚；最近对 AML 基因组的研究支持了这一点。鉴于本研究中的许多患者对多种治疗无效，很可能在治疗开始时存在对 MAPK 激活具有不同依赖性的多个亚克隆。本研究中RAS等位基因负荷数据的缺乏限制了对此类亚克隆的明确评估。目前正在研究在对曲美替尼（Trametinib）失去反应时是否会出现RAS基因的其他突变或互补途径。

　　由于表观遗传突变被认为是髓性白血病的“早期”突变，MEK 抑制剂的表观遗传调节剂（例如，低甲基化剂）可能会提高反应率和持续时间。低甲基化剂加 FLT3 抑制剂在FLT3突变的AML 中的有希望的活性支持了这一观点。由于去甲基化药物（即地西他滨和 5-阿扎胞苷）已被批准用于 MDS、CMML 和 AML（老年患者）的一线治疗，因此理想情况下，此类联合试验应在一线环境中进行，以产生最大影响。

　　总之，曲美替尼（Trametinib）在患有RAS突变的髓系恶性肿瘤患者中显示出单药活性。基于更好地理解髓系恶性肿瘤中突变事件的等级重要性和用于一线治疗的治疗组合可能会扩展和扩大曲美替尼在髓系恶性肿瘤中的作用。

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