格列卫/伊马替尼对生育潜力的影响

　　生长因子在肿瘤和正常细胞（如睾丸间质细胞）的发育中起重要作用。用格列卫/伊马替尼等抗癌剂治疗癌症可能会通过生长因子的产生或其信号通路的失败而干扰正常的睾丸间质细胞活性、生长和生育能力。该研究的目的是确定暴露于伊马替尼的正常小鼠睾丸间质细胞中的细胞活力和血小板衍生生长因子 (PDGF) 和干细胞因子 (SCF) 的水平，并解决伊马替尼对生育潜力的影响。

　　方法：

　　小鼠 TM3 睾丸间质细胞用 0（对照）、2.5、5、10 和 20μM伊马替尼处理 2、4 和 6 天。每个实验重复3次（每天15次实验）。细胞活力和生长因子水平分别通过MTT和ELISA方法进行评估。对于统计分析，使用 Tukey 事后检验和 Kruskal-Wallis 检验进行单向方差分析。p 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。

　　结果：

　　随着药物浓度的增加，细胞活力显着降低（p<0.05），相反，PDGF 水平增加（p<0.05）。不同的伊马替尼浓度对SCF水平没有显着影响。将治疗持续时间从 2 天增加到 6 天对细胞活力、PDGF 和 SCF 水平没有明显影响。

　　结论：

　　格列卫/伊马替尼可能通过降低细胞活力来降低生育潜力，尤其是在接受这种药物治疗的患者的较高浓度下。伊马替尼对睾丸间质细胞的作用与 PDGF 刺激有关。当然，未来的研究可能有助于探索这种药物的长期影响。

　　本研究的主要发现是格列卫/伊马替尼（一种抗癌药物和选择性酪氨酸激酶抑制剂）降低了正常睾丸间质细胞的细胞活力，这与刺激 PDGF 水平有关。然而，SCF 水平不受伊马替尼治疗的影响。伊马替尼对细胞活力和 PDGF 水平的影响是持续的，并且以浓度而非时间依赖性方式发生。

　　功能性 PDGFR-α、PDGFR-β、c-kit 及其配体 PDGF-AA、PDGF-BB 和 SCF 在正常的睾丸间质细胞中表达，它们在睾丸间质细胞的发育和功能中起着至关重要的作用，包括睾酮分泌。间质细胞的 PDGFs 和 PDGFRs mRNAs 很容易通过northern 分析和RT-PCR 检测到，并且通过免疫组织化学也证实了相同的蛋白质表达模式。甲磺酸伊马替尼作为信号转导抑制剂，通过抑制 c-kit、PDGFR-α 和 PDGFR-β 受体降低睾丸间质细胞中的酪氨酸激酶活性。根据我们的结果，睾丸间质细胞中的 PDGF 水平以浓度依赖性方式增加。然而，SCF 水平不受伊马替尼暴露的影响。据我们所知，尚无关于伊马替尼对正常睾丸间质细胞 PDGF 和 SCF 水平影响的研究。PDGF 和 SCF 的睾丸 mRNA 水平在产后短期使用伊马替尼治疗后没有变化。PDGF水平的差异可能是由于研究模型、方法、靶点和药物应用浓度在实验条件下的差异。我们研究中 PDGF 水平的增加可能是由于生长因子下游信号通路的反馈抑制，这也已在我们之前的工作中显示。据报道，在小鼠黑色素瘤和人类神经母细胞瘤细胞等肿瘤细胞中，通过降低 PDGFR 磷酸化来抑制这条路径，对细胞生长和活力有不同的影响。对不同浓度伊马替尼的 PDGF 反应改变可能是由细胞酪氨酸激酶信号通路内的抑制程度介导的。

　　根据先前公布的数据，我们研究中格列卫/伊马替尼治疗未影响 SCF 水平的原因可能是由于抑制 SCF/c-kit 依赖性增殖或存活所需的更高和更恒定的伊马替尼浓度。其他在精子发生中断的睾丸中进行的研究表明，c-kit 水平降低和 SCF 表达增加，作为支持细胞的保护机制，通过一种抵消机制。

　　总之，这项研究表明，正常睾丸间质细胞暴露于格列卫/伊马替尼导致细胞活力持续抑制，并以浓度依赖性方式提高正常睾丸间质细胞的 PDGF 水平。虽然不能排除涉及伊马替尼诱导的细胞毒性的多种细胞信号通路，但假设 PDGF 介导的机制可能与这种现象有关。由于 PDGF 及其受体对睾丸间质细胞的发育和功能很重要，而睾丸间质细胞又参与正常的精子发生，因此由伊马替尼等某些因素引起的它们的异常水平似乎与生殖障碍甚至不育有关。微信扫描下方二维码了解更多：