奥希替尼耐药后仍然伴随各种耐药原因，如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。处理方法依然采用对因处理的方式。主要包括以下几种。1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以奥希替尼联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以奥希替尼联合克唑替尼/卡博替尼治疗。3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择奥希替尼联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。5. 当检测出来FGFR1突变时，奥希替尼联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用奥希替尼联合达拉菲尼。7.当检测出PI3CA突变，可以使用奥希替尼联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择奥希替尼联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
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