导致克唑替尼/赛可瑞耐药的原因是什么？

　　由于空气污染等问题的日趋严重，目前我国肺癌新发病率已居全球肺癌发病率和死亡率的第一位。克唑替尼(赛可瑞)是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化也具有浓度依赖性抑制作用。

　　克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂。克唑替尼更是对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。但是克唑替尼也存在一个非常大的缺陷，那就是容易耐药，克唑替尼耐药之后，对患者的治疗就没有显著的意义，这时候患者就必须换药使用了。那么克唑替尼为什么会耐药呢？

　　由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制。目前，在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，据了解，在相关体外试验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的主要原因。

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