咨询电话:4000-980-586

康安途海外就医 添加微信

常见疾病库

当前位置: 康安途海外医疗 > 资讯中心 > 奥希替尼 >

奥希替尼的耐药机制都有哪些

时间:2019-07-29 16:54来源:未知 作者:康安途 点击:

  奥希替尼(Osimertinib,AZD9291)经过与C797氨基酸共价键结合,选择性针对EGFR灵敏骤变及T790M耐药骤变,是用于NSCLC患者医治的第三代EGFR-TKI药物。在AURA及AURA3研讨中,针对T790M骤变患者,接受奥希替尼医治均取得了很好的效果。研究表明:奥希替尼组的T790M阳性患者其间位PFS(10.1m VS 4.4 m)及客观缓解率(71%VS 31%)均明显高于铂类+培美曲塞医治组。
  但耐药是不可避免的,现在已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种:1、EGFR本身位点骤变,像C797S、L718Q骤变;2、下流信号通路激活,像BRAF V600E和PIK3CA E545K骤变;3、旁路信号激活,像ERBB2和MET扩增。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者,发现了新的EGFR耐药位点:G796D。
  该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者,而且具有多处远端脑转移和骨转移,下面是该患者的整个医治史:首先该患者承受多线化疗医治及吉非替尼医治,疾病发展后行基因检测,发现有T790M骤变。继而承受奥希替尼医治,6.5个月后,疾病发展,随后进行放射医治。
  为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因,研讨者选取了三个时刻点(pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD)收集血液得到血浆样本,经过NGS测序发现:在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R,有意思的是还检测到0.61%的G796D;在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M,与安排结果共同;在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M骤变,但G796D的骤变含量从0.61%增加到1.91%:
  注:作为对照,在全血样本中未检测到这三种骤变类型。
  从以上数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个重生骤变(de novo mutation)。而且从三个时刻点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看,G796D是独立于T790M和L858R的骤变位点。
  为了确认G796D骤变对奥希替尼的耐药效果,研讨者又进行了体外实验,探究奥希替尼对携带不同骤变类型的Ba/F3细胞株的GI50,研讨结果显现:关于L858R或L858R/T790M骤变,奥希替尼的GI50为30-40nM,而关于G796D骤变的GI50为1.5-2μm,增大了50倍。
  另外从上表中可以看出G796D骤变对吉非替尼也是有一定的耐受效果,这也是研讨者得到的定论,但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢?研讨者揣度或许是因为G796D骤变位点相关于L858R/T790M较温和,因此在吉非替尼发生耐药时主要以L858R和T790M骤变为主,当L858R/T790M被奥希替尼按捺今后,G796D才大量出现。
  同时该研讨也揭示了G796D骤变对奥希替尼的耐药机制:是因为G796D骤变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。骤变的D796残基的亲水侧链CH2COOH刺进奥希替尼的多脂中心结构,或者是将奥希替尼挤出现在的结合方位,或者是将结合环扭曲影响铰链结合,从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合,发生耐药。

(责任编辑:康安途)


添加康安顾问,想问就问

【康安顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康安顾问背后都有一个庞大的医生团队。

------分隔线----------------------------

评论

  • 相关推荐
  • 其他推荐

添加康安途医学博士免费咨询

已有 127822 名患者成功添加
专业医学博士,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。
咨询电话

微信咨询

微信

扫描二维码
免费咨询医学博士

乐伐替尼