索马鲁肽(Semaglutide)是目前临床常用的 GLP-1RA，有注射液和片剂两种剂型。索马鲁肽片是全球首个且目前唯一获批的口服 GLP-1RA，作为经消化道吸收的肽类药物，这项创新技术是否会带来额外的胃肠道事件风险?
索马鲁肽(Semaglutide)片如何经消化道吸收？
索马鲁肽(Semaglutide)片主要是由活性药物成分索马鲁肽和渗透促进剂 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠(SNAC)组成的复合制剂。该药物采用创新技术，利用 SNAC 提高胃内局部 pH 值，帮助索马鲁肽抵抗胃蛋白酶的降解，同时促进索马鲁肽单体化，最终实现索马鲁肽在胃内跨细胞吸收。
SNAC 的促吸收过程充分可逆。一项体外实验表明 SNAC 与胃黏膜作用一段时间后将 SNAC 去除，此后于不同时间点添加索马鲁肽观察 SNAC 残留的促渗透作用，结果发现随着时间推移，SNAC 的促渗透作用逐渐减弱，30 min 后胃黏膜对索马鲁肽的表观渗透系数已基本恢复至基线水平。从组织学角度来看，胃黏膜短暂暴露于 SNAC 后的 30 min 及 120 min，胃黏膜上皮细胞显示完整。
索马鲁肽(Semaglutide)片能否与胃肠道 GLP-1 受体发生作用？
在 SNAC 的作用下，索马鲁肽片可以达到约 1% 的生物利用度。那么未被吸收的索马鲁肽何去何从呢?一项体外实验，观察了不同 pH 环境下胃蛋白酶对索马鲁肽的作用，并根据索马鲁肽剩余量以反映其在胃内的半衰期，发现当 pH 为 2.6 时，在胃蛋白酶的作用下，索马鲁肽的估算半衰期仅为 16 min，提示未被吸收的索马鲁肽在胃内即被大量降解，而肠道中更加丰富的消化酶会进一步充分降解索马鲁肽。因而，不会有大量完整索马鲁肽分子进入肠道中与肠黏膜 GLP-1 受体发挥作用。
那么，胃内的索马鲁肽(Semaglutide)是否会与胃黏膜表面的 GLP-1 受体发挥作用呢?动物实验提示胃中 GLP-1 受体几乎均表达于 H+/K+-ATP 酶阳性的壁细胞中，壁细胞主要分布于胃小凹开口下方胃腺的颈、体部，即胃上皮顶部缺乏 GLP-1 受体分布，而索马鲁肽的吸收主要发生在胃上皮顶部的区域，因此，从索马鲁肽吸收时的空间分布来看，其对胃内 GLP-1 受体没有直接作用。尽管曾有研究发现 GLP-1 可能具有抑制胃酸分泌的功能，但在人体试验也未发现索马鲁肽片对胃内 pH 基础状态的影响。提示索马鲁肽片与胃黏膜 GLP-1 受体无明显相互作用。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
