患有KRAS突变的NSCLC和未经治疗的CNS转移患者的治疗选择有限且临床结果不佳。放射治疗一直是历史上的治疗标准，但最近的兴趣集中在具有中枢神经系统渗透性的靶向药物（例如表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶抑制剂）。这种方法避免了辐射的不利影响，例如坏死和认知障碍。这里提供的结果是KRAS G12C抑制剂在NSCLC和未经治疗的CNS转移患者中的第一个前瞻性数据。阿达格拉西布Adagrasib600mg每天两次，实现了令人鼓舞的IC临床活性、IC与全身活性之间的高一致性（79%）以及较低的CNS衰竭率（37%）。这些结果为阿达格拉西布Adagrasib渗透中枢神经系统并提供中枢神经系统活性的能力提供了概念验证。该队列中观察到的安全性和耐受性概况（报告的最常见的中枢神经系统特异性TRAE是味觉障碍和头晕）与KRYSTAL-1试验之前的报告大致一致。
尽管案例研究4和注册数据集的事后分析已经证明了sotorasib和阿达格拉西布Adagrasib的IC反应，但此前没有其他KRAS G12C抑制剂在前瞻性临床试验中证明了IC活性。然而，sotorasib和阿达格拉西布Adagrasib的事后分析都需要在入组前对CNS转移进行充分治疗，包括放疗，导致无法完全解释KRAS G12C抑制剂的IC活性。这项研究的局限性包括其探索性、有限的随访期、可评估的患者群体较小以及排除了体能状态不佳的患者。此外，无法对后续治疗进行全面分析。因此，需要进一步分析来阐明阿达格拉西布Adagrasib与放疗相关的最佳时机和顺序。KRYSTAL项目正在进行针对NSCLC患者（包括未经治疗的中枢神经系统转移患者）不同治疗线的额外数据生成工作。
总之，阿达格拉西布Adagrasib是第一个前瞻性地证明对KRAS G12C突变NSCLC和未经治疗的CNS转移患者具有IC活性（包括持续缓解）的KRAS G12C抑制剂。Adagrasib的安全性可控，中枢神经系统特异性TRAE很少。这些发现支持阿达格拉西布Adagrasib针对KRAS G12C突变NSCLC患者的持续临床开发。
