Lorlatinib(中文名劳拉替尼)是第三代 ALK TKI，专门用于克服ALK激酶结构域突变。在注册 2 期研究中，大约 70% 的肿瘤在使用劳拉替尼之前就已出现ALK激酶结构域突变的患者对劳拉替尼有反应。然而，即使最初对劳拉替尼有反应的ALK阳性 NSCLC 也会产生耐药性，这通常是由于复合ALK突变(即位于同一等位基因上的两个或多个ALK突变)的发生。因此，ALK突变是第二代和第三代 ALK TKI 耐药的关键驱动因素。有趣的是，由于不同 ALK TKI 的化学结构不同，部分劳拉替尼耐药复合ALK突变可能对早期 ALK TKI 治疗敏感。因此， ALK突变的鉴定可以为在病程的多个点选择 ALK TKI 提供信息。
我们使用市售的下一代测序 (NGS) 平台 (Guardant360) 分析了来自 84 名接受第二代和第三代 ALK TKI劳拉替尼治疗的晚期 ALK 阳性肺癌患者的 106 份血浆样本。对 TKI 耐药病变的肿瘤活检进行靶向 NGS 以识别ALK突变。
结果
通过对血浆进行基因分型，我们在 70 名接受第二代 ALK TKI 治疗后复发的患者中检测到 46 名 (66%) 存在ALK突变。当比较艾乐替尼治疗后的血浆和肿瘤样本时， ALK突变频率没有差异(67% vs 63%)，但血浆样本更有可能含有 ≥2 个ALK突变(24% vs 2%，p=0.004 )。在使用劳拉替尼治疗后复发的 29 名患者中，血浆基因分型检测到 22 名患者 (76%)存在ALK突变，其中 14 名患者 (48%) 存在 ≥2 种ALK突变。最常见的ALK突变组合是 G1202R/L1196M 和 D1203N/1171N。检测≥2个ALK与第二代 ALK TKI 相比，使用劳拉替尼治疗后复发的患者中突变明显更常见(48% vs 23%，p=0.017)。在 15 名接受第二代 TKI 治疗后接受劳拉替尼治疗的患者中，系列血浆分析表明，8 名患者 (53%) 在接受劳拉替尼治疗后获得了 ≥1 个新的ALK突变。
总之，目前晚期ALK阳性 NSCLC 的治疗模式涉及使用越来越有效的第二代和第三代 ALK TKI劳拉替尼进行序贯治疗。虽然患者可以从这种方法中获得显着的临床益处，但这项工作表明，序贯 TKI 的选择性压力促进了继发性ALK耐药突变的逐步获得，从而导致多种复合ALK突变。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
