目的：Tucatinib图卡替尼是一种用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌的小分子，在人体中广泛代谢为多种氧化代谢物。为了充分了解tucatinib的消除和生物转化途径，我们研究了tucatinib的体外和体内代谢，并使用[14C]tucatinib进行了I期试验。
方法：为了确定tucatinib清除的负责酶，我们研究了tucatinib的体外代谢，包括酶表型分析，这有助于在人类和猴子血浆和排泄物中发现几种代谢物，特别是M1（ONT-993，一种脂肪族羟基化代谢物）。在体外、体内和计算机中进一步研究了M1的立体选择性形成。
结果：在人类中，大约86%的总放射性标记剂量在粪便中回收，4%在尿液中回收；在血浆中，大约76%的放射性作为母体药物循环，其中19%归因于多种代谢物。负责消除tucatinib的主要亚型是CYP2C8和CYP3A4/5。CYP2C8被证明对M1的形成具有唯一的催化活性，而CYP3A4/5和醛氧化酶催化剩余代谢物的形成。随后的调查表明，M1是以立体选择性方式形成的。对人类和食蟹猴观察到的M1立体异构体的对映异构体比率的检查揭示了可比较的结果，这表明构成M1的对映异构体不被认为是独特的或在人类中不成比例地高。
结论：CYP2C8和CYP3A4/5是参与tucatinib体外代谢的主要药物代谢酶，这为描述tucatinib的人体处置和观察到的代谢物的形成提供了基础。详情请扫码咨询：
