本研究报道了一位同时携带有MET外显子14跳跃突变和继发性RET融合的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该患者在接受首个MET抑制剂卡马替尼治疗后出现病情进展。文章描述了患者在接受针对RET融合的药物塞尔帕替尼以及另一MET靶向药物 tepotinib治疗无效后，转而使用多靶点激酶抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)，并迅速获得了显著的临床和影像学改善。
案例简介
本研究关注一位70岁的亚洲女性患者，她终身未曾吸烟，无已知基础疾病和重要既往病史，被诊断为晚期肺腺癌伴有胸膜和骨转移。ECOG体能状态在确诊时为1级，表示患者虽然有一定程度的功能受限，但仍能进行日常活动。患者的治疗进程在图1中以视觉形式进行了总结。
最初采集的胸水样本经过分子生物标志物检测，未发现常见驱动基因突变，包括EGFR(表皮生长因子受体)、ALK(间变性淋巴瘤激酶)和ROS1(受体酪氨酸激酶ROS1)，且PD-L1肿瘤比例评分(TPS)为54%。患者首先接受一线免疫治疗——帕博利珠单抗，但仅经历两个周期治疗后即因恶性积液导致呼吸困难加剧而病情进展。
随后，患者改用卡铂-培美曲塞作为二线治疗方案，并在四个月内取得了部分缓解。然而，缓解期短暂，病变再度进展。在右中叶(RML)一处病变活检中，病理结果显示为分化较差的非小细胞肺癌，倾向于腺癌类型。进一步运用Oncomine Comprehensive Assay v3下一代测序技术进行分子检测，发现了MET外显子14跳跃突变。
基于检测结果，开始给予患者口服卡马替尼400mg每日两次(BID)治疗，两个月后影像学检查显示患者达到了部分缓解。然而，在开始卡马替尼治疗七个月后，患者出现了寡进展现象，对两个肺部病变采用立体定向放疗(SBRT)进行处理，但由于持续的多灶性进展，卡马替尼在总计13个月的治疗后不得不终止使用。第四线治疗方案阿米万他滨并未给患者带来明显临床获益，病情继续恶化。
面对进展，再次取新出现的RML部位活检标本，利用相同的Oncomine NGS平台进行分析，确认MET外显子14跳跃突变仍存在，但这次还首次检测到了一种治疗过程中出现的CCDC6外显子1至RET外显子12的融合突变。这两种突变的读数都超过2000.符合该检测方法的最小检出阈值。
在确认了新的RET融合突变后，患者先后尝试了针对RET融合的靶向药物selpercatinib和tepotinib，但均未能控制病情。在此情况下，医生决定采用多靶点激酶抑制剂卡博替尼治疗，令人惊奇的是，患者在接受卡博替尼(Cabozantinib)治疗后迅速获得了明显的临床改善和放射学证据显示的肿瘤退缩。这一案例提供了证据，证明在非小细胞肺癌患者中，如果存在多种可靶向突变，特别是同时存在MET外显子14跳跃突变和继发性RET融合的情况下，可能需要同时阻断这两个信号通路才能实现有效的治疗响应。此外，考虑到卡博替尼(Cabozantinib)兼具抗血管生成作用，这也可能是其在本案例中展现出卓越疗效的一个重要原因。
结论
本文揭示了一个在MET抑制剂卡马替尼治疗期间发生继发性RET融合突变的肺腺癌病例，当单独针对RET和MET突变使用相应的靶向药物无效时，使用卡博替尼实现了快速且显著的临床和放射学应答。这一病例提示，在那些NSCLC中存在不止一个可靶向突变的患者群体中，选用能够同时抑制多个信号通路的非选择性TKI如卡博替尼可能会取得更好的治疗效果。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
