2011年，美国FDA批准了第一代ALK的靶向药克唑替尼，后来第二代靶向药相继获批，后面则是第三代ALK的靶向药劳拉替尼(lorlatinib)。这三代靶向药对ALK基因的抑制形式不同，很多时间以来患者通过这些靶向药获得了较好的生存期。但是ALK靶向药也会耐药，如果吃靶向药期间，非小细胞肺腺癌转变成了小细胞肺癌了，靶向药也就可能是无效了。
这种情况大概发生在4-14%的患者中。一旦发生了这种转化，靶向药和化疗的治疗效果就很有限了，患者病情往往会快速进展。但是办法也不是没有，比如下面这个患者，吃第二代靶向药阿来替尼后出现了ALK基因V1180L突变，转化为小细胞肺癌，但是即便是转化为小细胞肺癌，但是患者仍然能从第三代靶向药劳拉替尼(lorlatinib)获益。
一名52岁的男子，他有25年的吸烟史，之前没有出现什么健康的问题。由于持续咳嗽超过了3个月，于是他前往医院就医。第一次就诊的时候，胸部CT扫描显示左肺下叶病变，提示为肺癌并转移至纵膈和左肺门淋巴结、双侧肺结节和心包积液。经过穿刺活检做病理诊断，确定为浸润性低分化癌，具有神经内分泌分化的浸润性腺癌的趋势。比较糟糕的是当时已经发现有脑转移和多发骨转移，属于典型的IVB期肺癌。
进行的分子诊断发现PD-L1表达是阴性，三天后的基因检测发现ALK基因融合突变，且同时存在KRAS基因G12D突变，患者在第34天使用恩沙替尼进行靶向治疗。由于医保覆盖的原因，在恩沙替尼治疗12天之后改为了阿来替尼，没有观察到什么不适。1个月之后随访检查显示肺部和脑部病灶明显减少，临床评估为部分缓解。
在第二代靶向药阿来替尼治疗8个月后，随访的胸部CT检查发现肺部病灶进展，脑部核磁检查也发现脑病灶出现了进展。5天后进行的支气管镜活检发现为小细胞肺癌，于是决定停止使用阿来替尼，患者随后接受了一个周期的依托泊苷联合顺铂。之后的组织基因检测再次去验证基因突变信息，发现ALK融合变异、ALK基因V1180L突变、TP53突变、RB1突变，肿瘤突变负荷TMB数值为11.3muts/Mb，微卫星为稳定型。尽管存在这些基因突变信息，但是由于确定了小细胞肺癌的病理，所以患者还是继续使用EP方案的化疗，但是效果不理想。
经过了2个周期的EP化疗方案后，发现专门针对小细胞的治疗方案不能起效，患者开始口服第三代靶向药劳拉替尼(lorlatinib)，每天用药100毫克。首次用劳拉替尼(lorlatinib)的第六天，后续胸部CT显示左肺塌陷和左侧胸腔积液恶化，但是经过适当处理之后有所改善，使用劳拉替尼的第25天之后，胸部CT显示左肺部病灶缩小，左侧胸腔积液减少。随后的颅脑核磁检查显示脑部病灶也减少，在接下来的28天时间里，胸部影像学检查显示左肺病灶进一步缩小，患者的整体生活质量持续改善，劳拉替尼治疗了5个月后，肺部和脑部病灶持续缩小，没有出现不良反应。
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