间变性淋巴瘤激酶 (ALK)-酪氨酸激酶抑制剂很少能在晚期 ALK 重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中引起完全缓解，因为一小部分肿瘤细胞由于适应性耐药而存活下来。因此，我们专注于洛拉替尼(Lorlatinib)适应性耐药的潜在机制以及克服这些耐药性所需的治疗策略。我们发现表皮生长因子受体 (EGFR) 信号通路参与了 ALK 重排 NSCLC 对洛拉替尼的适应性耐药，其激活是由肝素结合的 EGF 样生长因子产生通过 c-Jun 激活诱导的。EGFR 抑制通过抑制 Bcl-xL 增强 ALK 抑制诱导的细胞凋亡，从而阻止 ALK 重排的肺癌细胞增殖。异种移植模型表明，EGFR 抑制剂和洛拉替尼的组合在这些治疗停止后显着抑制了肿瘤的再生。
洛拉替尼(Lorlatinib)是第三代 ALK 抑制剂，已被发现在生化和细胞测定中比第二代抑制剂更有效。一项针对未经治疗的 ALK 重排 NSCLC 的 3 期试验(CROWN 研究)表明，洛拉替尼的疗效优于克唑替尼(第一代 ALK-TKI 5 ）。由于其有效性和安全性，洛拉替尼已在一些国家被批准为未经治疗的 ALK 阳性患者的标准一线治疗选择。众所周知，洛拉替尼涵盖最广泛的单一 ALK 耐药突变，并且已证明对先前 ALK-TKI治疗(包括第一代和第二代 ALK-TKI )具有获得性耐药性的患者具有有效的抗肿瘤活性。然而，几乎所有的肿瘤复发病例都被认为是由于在不同的治疗干预持续时间后获得了对洛拉替尼的耐药性。
到目前为止，已经确定了 ALK 抑制剂获得性耐药的多种分子机制。据报道，ALK 结构域中的复合突变(包括 L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A)与洛拉替尼的“靶向”获得性耐药有关。序贯 ALK 抑制剂治疗已被证明可诱导复合 ALK 突变，从而对 ALK 靶向治疗产生高水平耐药性。此外，已经确定了对 ALK-TKI 获得性耐药的各种 ALK 独立机制，包括通过 EGFR、HER2/HER3、IGF-1R、MET 或 RAF-MEK 激活旁路道作为“脱靶”耐药机制，上皮细胞–间充质转化、小细胞和鳞状细胞肺癌转化为获得性耐药的“表型变化”。不同持续时间的治疗干预促进了晚期肺癌瘤内异质性的演变。在临床上，由于存在个体耐药机制，因此克服对 ALK-TKI 的获得性耐药具有挑战性。因此，了解洛拉替尼固有耐药性和早期不应性的分子机制对于在 ALK 重排 NSCLC 患者中建立新的治疗策略至关重要。解决此类临床问题的潜在治疗目标之一涉及药物耐受状态的预防，这是 NSCLC 肿瘤中对分子靶向药物获得性耐药的基础。
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