报告一例复发的ALK F1174L 突变驱动的神经母细胞瘤对第一代 ALK 抑制剂克唑替尼联合化疗耐药，但对第三代 ALK/ROS1 抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)敏感，导致 13 个月缓解。复发时 cfDNA 的测序指向了获得性劳拉替尼耐药的潜在 ALK 独立机制——CDK4和FGFR1的扩增，以及NRAS Q61K 突变。
已在 6%–10% 的神经母细胞瘤中发现ALK突变，包括体细胞错义改变和遗传种系突变。已经表征了神经母细胞瘤中ALK突变对第二代和第三代 ALK TKI的敏感性。尽管劳拉替尼在神经母细胞瘤患者中的临床活性尚不清楚，但一项针对接受劳拉替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者的 II 期研究显示，在ALK突变患者中具有良好的疗效。
在劳拉替尼(lorlatinib)治疗进展时对我们患者的 cfDNA 进行的分析证明了潜在的 ALK 独立耐药机制，包括CDK4和FGFR1扩增，以及NRAS Q61K 突变。由于患者的临床状况，无法对劳拉替尼耐药的肿瘤部位进行活检，因此无法对这些额外的遗传变化进行进一步的验证和分析(例如，确定肿瘤中的基因拷贝数)。
总之，我们描述了一名患有对第一代 ALK 抑制剂克唑替尼联合化疗具有耐药性的ALK F1174L 突变的复发难治性神经母细胞瘤患者，其中劳拉替尼(lorlatinib)诱导了 13 个月的持久完全缓解。然而，正如靶向治疗方法经常出现的情况一样，耐药性可能由新的基因组改变介导，包括CDK4和FGFR1扩增以及NRAS突变，导致疾病复发。我们的案例提供了下一代 ALK 抑制剂的开发使临床获益成为可能的例子，但也强调了增加对获得性耐药机制的理解的必要性。我们建议在治疗期间进行分子监测可以指导合理组合多药方法来克服和预防耐药性。
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