随着卡马替尼capmatinib的获批，该药物将在临床上用于治疗携带MET Δex14的NSCLC患者。然而，临床试验的结果表明，大约三分之一到二分之一的患者表现出对卡马替尼的初始耐药性。此外，即使在对卡马替尼表现出初步临床反应的患者中，获得性耐药的出现也几乎是不可避免。那导致卡马替尼耐药的机制有哪些呢?
与 MET-TKI 固有耐药性相关的潜在因素
在每个临床试验中，携带MET Δex14 的 NSCLC 患者使用卡马替尼capmatinib的 ORR 为 44-68%，即使是在初治患者中也是如此。这些数字远低于接受 EGFR-TKI 治疗的表皮生长因子受体 ( EGFR )突变 NSCLC 患者或接受 ALK-TKI 治疗的具有 ALK 融合基因的 NSCLC 患者。因此，一些 MET-TKIs 对MET Δex14 非小细胞肺癌的临床试验通过基于剪接位点突变的位置进行分子定义的亚组分析，探索了与 MET-TKIs 疗效相关的因素基因组DNA水平，MET共存扩增，以及共驱动基因改变的存在。其中，据报道，基因组 DNA 的突变位点与卡马替尼的疗效无关。
MET-TKI 的获得性耐药机制
作为对卡马替尼的获得性耐药机制，我们通过使用 Ba/F3 模型的体外分析发现，激活环中涉及 D1228 或 Y1230 的MET二次突变作为靶向耐药机制是常见的。在一份临床病例报告中，据报道密码子 D1228 和 Y1230 的多种氨基酸替换发生在一名患者身上。作为对克唑替尼的获得性耐药机制，已报道 MET 溶剂前沿突变 G1163R。然而，已经表明卡马替尼不与MET G1163 残基相互作用;因此，涉及 G1163 的二次突变不会作为对卡马替尼capmatinib的耐药机制发生。
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