在临床实践中，间变性淋巴瘤激酶 (ALK)重排阳性非小细胞肺癌患者通常接受 ALK 酪氨酸激酶抑制剂序贯治疗。第三代药物劳拉替尼(lorlatinib)已被证明可以抑制广泛的ALK耐药突变。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK)融合基因是一种罕见的驱动畸变。劳拉替尼(lorlatinib)是第三代 ALK 和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，开发用于克服早期 ALK 抑制剂的耐药性。它适用于治疗具有获得性耐药突变（例如 ALK G1202R 和 ROS1 G2032R）的患者，此外，它比早期的 ALK 定向酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 更能穿过血脑屏障。
劳拉替尼(lorlatinib)是一种大环化合物，具有新型化学支架，可增强渗透并防止过度表达 P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 的细胞外排。这种基于大环化合物的抑制剂的构建是由亲脂性优化驱动的，以提供具有高临床效力的理想药理学特性，并且与无环内酰胺类似物相比，获得了代谢稳定性、立体化学特异性、改进的细胞效力(119 倍)和理想的亲脂性。
此外，劳拉替尼(lorlatinib)对临床上发现的所有 ALK 突变体均有效，与克唑替尼相比，其效力增加了 40825 倍。对于与其蛋白质靶标结合的非大环小分子配体，大环状构象通常是可检测的。
因此，作为药物开发策略的大环化已导致产生用于原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 融合阳性实体瘤的 LOXO-195 和新型高效的 EGFR TKI BI-4020.总之，劳拉替尼(lorlatinib)代表了新一代 TKI，利用大环化合物中已建立的药效团的排列，从而产生新颖且高效的疗法。
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