依鲁替尼Ibrutinib在治疗期间的局限性介绍

　　单药依鲁替尼（Ibrutinib）具有重要的局限性，包括低 CR 率；BTK和其他 BCR 通路突变导致的耐药性发展；脱靶毒性作用的风险；以及需要长期使用和相关的高成本。这些限制导致人们对将依鲁替尼与其他药物联合使用产生了兴趣。

　　低CR率

　　尽管 OR 率很高，但对依鲁替尼持续治疗的大多数反应是部分的。接受依鲁替尼单药治疗的所有患者中只有不到 5% 的患者达到 CR，尽管据报道，长期使用依鲁替尼的 CR 率更高：27.6 个月时为 8%，42 个月时为 9%，60 个月时为 14%。依鲁替尼的 CR 与 CLL中较长的 PFS 相关；因此，使用组合策略增加反应深度可能是改善 CLL 生存结果的一种选择。

　　疾病进展和抵抗力

　　依鲁替尼在大多数 CLL 患者中产生持久反应，但接受单药依鲁替尼治疗的患者中有很大一部分经历了 CLL 进展：15.5% 的初治患者和 20.9% 的复发/难治性疾病患者。在对依鲁替尼耐药的 CLL 中，已经报道了随着耐药克隆的发展和选择而发生的克隆进化现象。几个小组已经确定，在 BCR 途径中，抗性克隆获得 C481BTK域突变，表现出下游分子的改变，或变得独立于 BCR 信号传导。最常研究的对依鲁替尼耐药的机制是BTK和PLCG2的突变，在 CLL 进展时 85% 的患者中发现了这些突变。依鲁替尼治疗 1 年时 CLL 进展的累积发生率估计为 0.7%，4 年时为 19.1%。减轻耐药相关突变发展的一种方法是将依鲁替尼与靶向 CLL 病理生理学其他方面的药物结合使用。

　　毒性

　　除了抑制 BTK，依鲁替尼还抑制多种其他激酶，包括 EGFR、TEC、IL-2 诱导 T 细胞激酶 (ITK) 和 TXK，脱靶抑制似乎会导致不良毒性需要减少剂量或停药.尽管 O'Brien 等人。发现依鲁替尼的毒性随着时间的推移而降低，即使在依鲁替尼治疗多年后，依鲁替尼相关的不良事件 (AE) 仍继续发生.15 名患者因 AE 停用依鲁替尼 3 年，34 名患者停用依鲁替尼 5 年。同样，由于疾病进展，22 名患者停用依鲁替尼 3 年，35 名患者停用依鲁替尼 5 年。在 RESONATE 和 RESONATE-2 试验中，当比较 9.4 个月的初始报告和 19 个月的后续报告之间的数据时，观察到 AE 的数量有所增加。

　　患者和社会的经济负担

　　在每天 420 mg 的剂量下，在美国，依鲁替尼治疗的费用约为每年 130,000 美元，患者使用依鲁替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性。相比之下，六个周期的化学免疫疗法的价格从 45,000 美元到 100,000 美元不等，这表明依鲁替尼给私人或政府付款人和患者增加了巨大的负担。使用基于依鲁替尼的联合策略，有可能在某个时候停止治疗。所以这种情况下大部分患者会选择购买其他版本的依鲁替尼，比如老挝版的就十分实惠只要几千人民币，更多详情可咨询下方微信。