长期吃伊马替尼(Imatinib)会减少卵巢储备并影响胚胎质量

　　伊马替尼（Imatinib）等酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是常用的化疗药物，但长期治疗对癌症幸存者生殖前景的影响尚不清楚。本研究的目的是检查长期伊马替尼治疗对卵泡发育和胚胎质量的影响。由于在健康人类中不可能进行前瞻性研究，因此我们采用了一种常用的小鼠模型。

　　方法

　　成年雌性小鼠每天腹腔注射伊马替尼 4-6 周。液相色谱-质谱法用于测量血清和卵巢组织中的伊马替尼。在治疗结束时，雌性被超数排卵并交配以产生受精胚胎。从输卵管收集卵母细胞和胚胎，通过显微镜评估发育情况，并在体外培养受精胚胎。将囊胚固定并染色以进行差异细胞计数。

　　结果

　　长期伊马替尼（Imatinib）治疗导致卵泡发育发生变化，伊马替尼治疗的女性原始卵泡减少，但初级和次级卵泡增加（P <0.05）。对排卵或受精率没有影响。然而，来自伊马替尼治疗的雌性胚泡的总细胞较少（P < 0.05），并且从内细胞团显着转变为增加的滋养外胚层细胞。

　　结论

　　这项初步研究表明，长期伊马替尼（Imatinib）治疗可能对卵巢储备和胚胎发育能力产生重大影响。需要在其他模型系统中进行更多研究，以确定 TKI 对患者的长期影响。了解化疗药物对生殖前景的潜在影响对于生活质量至关重要，需要进行更多研究。

　　这项试点研究的结果表明，在小鼠模型中长期暴露于伊马替尼会产生有害影响。我们观察到在长期使用伊马替尼治疗的小鼠中，原始卵泡的比例降低，生长卵泡增加。这表明总卵巢储备减少。此外，伊马替尼治疗导致植入前胚胎的质量下降，这可以通过内细胞团细胞与滋养外胚层细胞的比例紊乱来证明。长期服用伊马替尼导致囊胚细胞明显少于对照组，这表明胚胎发育潜力较低。高浓度伊马替尼和N的证据-去甲基伊马替尼在卵巢组织中检测到，并支持我们研究中看到的因果关系。据我们所知，这是第一项直接观察接受伊马替尼长期治疗的小鼠对受控卵巢刺激的反应和植入前胚胎的后续能力的研究。

　　据报道，TKI（舒尼替尼）治疗降低了排卵率，这可以从超排卵小鼠的黄体 (CL) 数量减少中看出，尽管该研究中发育中的卵泡数量不受治疗的影响。舒尼替尼是一种广谱抑制剂，可靶向多种受体 TKI，包括一些类似于伊马替尼的受体（KIT 和 PDGFR）。我们的研究结果基于长期接触伊马替尼后的实际排卵率和体外胚胎发育潜力。一项较早的回顾性研究报告说，伊马替尼不影响卵泡的数量。然而，在该研究中，动物仅在饮用水中使用伊马替尼进行治疗。我们对血清和卵巢组织中伊马替尼的分析表明，饮用水中的伊马替尼即兴产生的伊马替尼在血清和卵巢中的浓度要低得多。根据我们的发现，我们假设卵泡激活和“倦怠”效应可能与我们观察到的卵巢储备减少模式有关。

　　尽管伊马替尼（Imatinib）没有明显的卵毒性，但有证据表明性腺毒性会显着降低胚胎质量。其根本原因可能是接触伊马替尼后卵母细胞的发育能力下降。该理论的生物学合理性得到了我们的数据的支持，这些数据证明了植入前胚胎的细胞分化存在差异。更具体地说，我们证明了内细胞团细胞与滋养外胚层细胞的比例降低。我们还观察到长期暴露于伊马替尼的女性胚泡中的细胞总数减少。总而言之，这些客观和定性的措施表明，在接触伊马替尼后胚胎受损的可能性增加。

　　囊胚发育的变化可能是伊马替尼（Imatinib）引起的卵母细胞功能障碍的直接结果。早期卵裂阶段的细胞功能主要由卵母细胞驱动。来自合子基因组的 mRNA 几乎没有转录。因此，在卵泡发生过程中母体提供的 mRNA 和蛋白质对于胚胎的正常发育至关重要。尚不确定 TKI 治疗小鼠之间的哪些特定分子相互作用对新兴卵泡有害，以及这是否也具有潜在的遗传毒性。

　　正如在动物研究中看到的那样，TKI 被认为是致畸的，并且已经发表的病例报告表明，服用伊马替尼（Imatinib）的妇女详细怀孕导致严重异常或自然流产。由于伊马替尼具有潜在的致畸作用，肿瘤学家建议在怀孕前进行冲洗期。然而，由于停用伊马替尼时 CML 复发率很高，长时间不治疗会给女性带来严重风险。怀孕前未接受伊马替尼治疗的时间越长，妊娠期 CML 复发的可能性就越高，从而给母亲造成严重的困境，是在怀孕期间恢复治疗，还是冒着生命危险延迟治疗。由于这种困境，目前没有关于怀孕前冲洗时间长度对伊马替尼安全的官方指南。

　　由于平衡母体安全性和胎儿致畸性的数据有限，许多肿瘤学家建议只有在获得稳定的主要分子反应（24 个月检测不到 BCR-ABL1）后才计划怀孕，以便在诊断怀孕时停止用药。然而，只有 1% 的患者在开始 TKI 的 30 个月时达到稳定的主要分子反应，而在 8 年时达到了 36%。这相当于生育能力的潜在延迟多年。这项研究的证据通过证明长期 TKI 治疗可能会影响生育潜力来扩展这种担忧。TKI 在改善 CML 患者的预后方面具有革命性意义，患者在癌症诊断前的预期寿命达到预期。此外，CML 的 GIMEMA 登记显示，大约 25% 的确诊患者处于 21-40 岁的生育年龄之间；因此，与未来生育有关的问题是癌症幸存者生活质量的一个严重问题。

　　长期伊马替尼（Imatinib）治疗对卵巢储备、卵母细胞和胚胎能力产生负面影响。该小鼠模型发现了伊马替尼与生育能力下降之间的联系。仍然需要研究 TKI 对卵巢储备和生育能力的纵向影响。根据美国临床肿瘤学会的规定，接受长期伊马替尼的患者必须讨论伊马替尼对其未来生育能力的潜在危害以及他们保留生育能力的选择。在获得进一步证据之前，建议在开始 TKI 之前鼓励保留生育能力。

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