他拉唑帕尼(talazoparib)联合放射治疗局部复发妇科癌症的研究

　　在体外和体内研究中均显示 PARP 抑制剂可使肿瘤细胞放射增敏。这是一项 I 期研究，旨在确定一种 PARP 抑制剂talazoparib（他拉唑帕尼）与放疗同时用于复发性妇科癌症患者的安全性、耐受性和最大耐受剂量。

　　这是一项 I 期研究，旨在评估 talazoparib （他拉唑帕尼）与放疗同时用于复发性妇科癌症时的安全性、耐受性和最大耐受剂量。虽然复发性妇科癌症的主要治疗方法仍然是全身化疗，但随着调强放射治疗、体积弧放射治疗和质子束能够安全地提供递增剂量的能力，在淋巴结或孤立性复发性妇科癌症中使用放射治疗的新时代正在出现放射治疗与适当的每日影像指导相结合。尽管在几项回顾性研究中已经证实了对复发性疾病使用抢救性放射治疗,鉴于适度的局部控制率和对毒性的持续关注，仍然需要改善治疗窗口以增强治疗结果和减少毒性。虽然在复发性妇科癌症的情况下，没有标准的化疗药物，但我们诊所最常用的方案是每周同时使用顺铂 40 mg/m2，这是从多项 III 期临床试验中推断出来的已经证明，在局部晚期宫颈癌患者中，同步铂类化疗可改善局部区域控制和总生存期。

　　长期以来，已知 PARP 抑制剂具有化学和放射增敏作用。特别是对于 talazoparib（他拉唑帕尼），这已在几项临床前研究以及在描述的多个部位证明耐受性和有效性的临床试验中得到证实以上。一项研究表明，在卵巢癌和输卵管癌患者的腹膜癌病患者中，联合 PARP 抑制剂 (veliparib) 与低剂量分割全腹部放疗相结合的耐受性。在一项奥拉帕尼联合西妥昔单抗和放射治疗局部晚期头颈癌的 I 期研究中，最大耐受剂量被确定为 50 mg，每天两次，尽管推荐的 II 期剂量被认为是 25 mg，每天两次口服。总体而言，该方案被发现是可以耐受的，最常见的治疗相关副作用是 3-4 级粘膜炎和皮炎（分别为 38% 和 69%）。2 年总生存期、无进展生存期、局部控制率和远端控制率分别为 72%、63%、72% 和 79%，缓解率令人鼓舞。由于被确定为该组合推荐的 II 期剂量的低剂量，我们正在以可用的最低口服药丸 0.25 mg 开始我们的 talazoparib（他拉唑帕尼） 与放疗的临床试验。因为这是一项 I 期研究，主要目标是确定他拉唑帕尼与分次放疗同时给药时的安全性和最大耐受剂量，我们包括所有妇科癌症类型，包括卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。虽然这些在历史上在复发环境中采用全身化疗进行治疗，但对于仅限于腹部或骨盆的孤立复发或其他全身性疾病（如果存在）得到良好控制的患者，初次放疗可能是一种选择。虽然放疗和 PARP 抑制剂联合研究的报道有限，但仍有多项 PARP 抑制剂联合放疗正在进行的临床试验。

　　Talazoparib（他拉唑帕尼） 已被证明可增强体内放射和化学疗法在多种癌症中的作用，包括肺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤和浆液性卵巢癌异种移植物。特别是关于胶质母细胞瘤，一项研究发现，与其他 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼和 AG14361）相比，他拉唑帕尼在干细胞中具有更大的放射增敏作用，即使在较低浓度下使用也是如此。尽管如此，对 PARP 抑制剂的总体反应率范围从 30% 到 50%，表明大量患者要么从头产生耐药性，要么后来发展为耐药性。虽然已经在开发反应和耐药性的生物标志物方面开展了工作，但这些研究仍然没有定论，并且包括少数患者。为了解决这一差距，本研究还将旨在利用患者肿瘤活检来探索反应和耐药性的特征，以确定潜在的生物标志物，从而实现更准确的精准医疗。我们将获得肿瘤活检并在多个时间点收集外周血单个核细胞 (PBMC) 以检查 PARP 抑制的程度，并探讨 PBMC 中的 DNA 损伤与临床肿瘤反应之间是否存在任何关联。将测试肿瘤样本是否存在同源重组修复缺陷，并且在可以进行第二次活检的患者中，我们将确定放疗和 PARP 抑制剂的组合是否会增加突变负担。

　　如果 talazoparib（他拉唑帕尼） 与放疗同时耐受且客观缓解率优于单独放疗或放疗增敏化疗的历史率，我们将更好地设计和统计证明后续 II 期研究的合理性，使我们能够进一步实现我们的长期目标：提高患有局部复发性妇科恶性肿瘤的女性的无复发生存率和总体生存率。微信扫描下方二维码了解更多：