瑞戈非尼(regorafenib)联合西妥昔单抗治疗晚期实体瘤的安全性

　　瑞戈非尼（regorafenib）160 mg 每天口服一次 (QD) 3 周/1 周停药被批准用于结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌。我们确定了瑞戈非尼联合西妥昔单抗治疗晚期难治性实体瘤的安全性和药代动力学（PK）。这是一项针对在标准治疗后进展的晚期/转移性实体瘤患者进行的 1 期、开放标签、剂量递增研究。瑞戈非尼以各种剂量水平 QD 连续或间歇给药（3 周开/1 周关）联合静脉注射西妥昔单抗 250 mg/m2每周。主要目标是安全性、PK 和最大耐受剂量 (MTD)。次要目标是肿瘤反应。在第 1 周期评估剂量限制毒性 (DLT)。在 42 名接受治疗的患者中，31 名接受瑞戈非尼间歇治疗（120 mg，n = 8；160 mg，n = 23）和 11 名连续接受（60 mg，n = 5；100 mg ,n = 6) 加西妥昔单抗。由于低耐受剂量，连续治疗组终止。在间歇组中，在 120 mg 时观察到 1 次 DLT（3 级手足皮肤反应），但在 160 mg 时未观察到，因此宣布 160 mg/天与西妥昔单抗联合使用为 MTD。常见的全级别治疗出现的不良事件是疲劳（52%）、低磷血症（48%）和腹泻（40%）。观察到 1 个 3 级西妥昔单抗相关的痤疮样皮炎。未观察到临床相关的药物-药物相互作用。五名患者（21%）有部分反应。瑞戈非尼 160 mg QD（3 周服用/1 周服用）加上标准剂量的西妥昔单抗耐受性良好，没有意外的毒性和有希望的疗效迹象。

　　这项 1 期研究评估了瑞戈非尼（regorafenib）与西妥昔单抗联合治疗晚期实体瘤的安全性和耐受性。瑞戈非尼和西妥昔单抗均已分别通过临床前数据证明了在各种晚期肿瘤类型中的活性，这表明在某些肿瘤类型中可能具有额外的临床益处。最初，评估了瑞戈非尼的连续和间歇给药方案。然而，由于该组合中 60 mg 的耐受剂量明显低于批准的间歇性 160 mg 剂量，因此随后终止了连续剂量。在 160 mg 剂量水平未观察到 DLT。口服 regorafenib 160 mg QD 3 周开/1 周与西妥昔单抗的推荐剂量相结合被确定为 MTD。

　　Subbiah等人最近发表的一项 1 期联合试验，瑞戈非尼（regorafenib）加西妥昔单抗在 27 名对几线治疗无效的晚期癌症患者中，描述了相当低的剂量（瑞格非尼 80 mg QD 加西妥昔单抗 200 mg/m2负荷剂量，其次是西妥昔单抗 150 mg/m2每周）作为 MTD。在此剂量下，19 名可评估患者中未观察到 DLT；然而，在 120 mg QD 加西妥昔单抗 200 mg/m 2负荷剂量的 5 名可评估患者中报告了 2 次 DLT（胶质母细胞瘤患者出现 3 级血小板减少症和 CRC 患者出现 3 级腹腔内出血）其次是 150 mg/m2每周。最常见的 TEAE 是皮疹 (n = 20, 74%) 和疲劳 (n = 7, 26%)；因此，皮疹的发生率远高于我们研究中观察到的间歇组，其中 31 名患者中只有 9 名 (29%) 报告了这种 TEAE。然而，疲劳的发生率低于我们的研究，在间歇给药组的 31 名患者中有 13 名（42%）报告了疲劳的发生率。两项试验报告不同 MTD 的原因尚不清楚，但可能部分与纳入标准（当前试验排除原发性中枢神经系统恶性肿瘤）、DLT 标准和基线疾病异质性的变化有关。

　　在西妥昔单抗的临床试验中经常报告皮肤毒性，特别是痤疮样皮疹，在获得批准的临床试验中，1,373 名接受西妥昔单抗的患者中有 76-88% 发生痤疮样皮疹，其中 1-17% 的患者被归类为严重。然而，在目前的联合试验中，仅报告了 31% 的任何级别的痤疮样皮炎患者，其中 1 名 3 级。这种与瑞戈非尼的组合是否会降低接受西妥昔单抗的患者的皮肤毒性发生率尚不确定，需要确认在足够强大的试验中。这种作用可能与瑞戈非尼的免疫调节作用有关，这在之前已经描述过。此外，与转移性 CRC 患者的 3 期 CORRECT 试验数据相比，此处报告的所有级别瑞戈非尼相关 HFSR 的发生率较低（分别为 47%和17%）。值得注意的是，尽管在 Subbiah等人的试验中，瑞戈非尼（regorafenib）加西妥昔单抗报告了 3 级血小板减少症的 DLT，在我们的研究中仅报告了 1 例 ≥3 级血小板计数减少，这是在致命的情况下观察到的。肝功能衰竭和弥散性血管内凝血。

　　西妥昔单抗对瑞戈非尼（regorafenib）或其代谢物的PK无影响，瑞戈非尼对西妥昔单抗的PK无临床相关影响。与瑞戈非尼的 PK 特性一致，在多次给药后观察到一些蓄积。联合治疗显示出有希望的疗效迹象，观察到 5 次 PR（21%），高于单独使用瑞戈非尼治疗 mCRC 报告的疗效（CORRECT8为 1 %，CONCUR9为 4% ）。然而，对疗效的解释应谨慎进行，因为该研究纳入了一组高度异质的患者，只有有限数量的患者可评估疗效，而疗效仅作为次要目标进行评估。

　　总之，我们的研究结果表明，MTD 的瑞戈非尼（regorafenib）加上标准剂量的西妥昔单抗具有良好的耐受性，没有意外的毒性，并且具有有希望的初步疗效迹象。在进一步开发的情况下，该组合的推荐 2 期剂量将是任一药物的标准剂量。微信扫描下方二维码了解更多：