来那替尼/奈拉替尼是一种不可逆的TKI

　　估计有 15-20% 的乳腺癌过表达人表皮生长因子受体 2 (HER2/ERBB2/neu)。两种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，拉帕替尼和来那替尼，已被批准用于治疗 HER2 阳性 (HER2+) 乳腺癌。来那替尼/奈拉替尼是一种下一代不可逆的泛 HER TKI，在美国用于延长曲妥珠单抗治疗 1 年后早期 HER2+ 乳腺癌成年患者的辅助治疗。在欧洲，来那替尼用于早期激素受体阳性 HER2+ 乳腺癌成年患者的延长辅助治疗，这些患者在完成先前的基于曲妥珠单抗的辅助治疗后不到 1 年。临床前研究表明，这些药物具有可能影响其临床活性的不同特性。

　　来那替尼/奈拉替尼是 FDA 于 2017 年批准的不可逆泛 HER TKI。来那替尼适用于在基于曲妥珠单抗的辅助治疗后对患有早期 HER2 过表达/扩增的乳腺癌成年患者进行延长辅助治疗。Neratinib 于 2018 年获得欧盟委员会的上市许可，适用于早期激素受体阳性 HER2 过度表达/扩增的乳腺癌成年患者的延长辅助治疗，这些患者距离先前的辅助曲妥珠单抗治疗不到 1 年-基于治疗。

　　来那替尼/奈拉替尼 (compound 25o, HKI-272)，pelitinib 的苯胺喹啉衍生物，是在筛选 6,7-二取代-4-(芳氨基)喹啉-3-腈衍生物过程中发现的，是六种被认为是 HER2 和EGFR，通过激酶和细胞增殖试验评估。在广泛的毒理学和药代动力学研究之后，选择来那替尼进行临床评估。

　　激酶测定显示，来那替尼在纳摩尔浓度下抑制 HER2 和 EGFR 活性（平均 IC50± 标准误差 [SE]：分别为 59 ± 13 nM 和 92 ± 17 nM），而不会显着影响一组丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，包括 AKT、cyclin D1/CDK4、cyclin E/CDK2、cyclin B1/CDK1 和 c-RAF，或酪氨酸激酶 c-Met 。据报道，来那替尼抑制 HER4 活性的平均 IC50为 19 nM。在一组具有不同 EGFR 和 HER2 表达的细胞系中进行的蛋白质结合染料增殖测定证实了来那替尼对这些受体的选择性，具有低纳摩尔 IC50过表达 HER2 的细胞系（SKBR3、BT474 和 3T3/neu）的 IC 50 值（2-3 nM）和过表达 EGFR 的表皮样癌细胞系 A431 的IC50值略高（平均值 ± SE：81 ± 9 nM）。HER2/EGFR 阴性细胞系（3T3、MDA-MB-435 和 SW620）中的平均值 ± SE IC50值均≥690 ± 84 nM。Neratinib 抑制配体依赖性和非依赖性磷酸化 HER2 和 EGFR 活性以及下游 MAPK 和 AKT 信号传导。来那替尼被证实基于其在细胞系模型中的抗增殖作用而共价结合，尽管停用了该药物，但发现它对细胞周期相关的细胞周期蛋白 D1、蛋白 27 和视网膜母细胞瘤蛋白具有浓度依赖性影响。最后，在过表达 HER2（3T3/neu 和 BT474）和 EGFR（SKOV-3 和 A431）的异种移植模型中，来那替尼显着抑制体内肿瘤生长。对来那替尼的药效学、药代动力学和潜在的治疗利基进行了综述。

　　尽管它最近被批准用于治疗 HER2+ 乳腺癌，但已经提出了几种对来那替尼/奈拉替尼耐药的机制，包括降低促凋亡 BCL2 家族成员的表达，以及增加细胞色素 P450 (CYP) 3A4 活性。Karakas 等人使用源自 SKBR3、ZR75-30 和 BT474 的耐奈拉替尼 HER2+ 细胞系。报道了耐奈拉替尼 SKBR3 和 ZR75-30 细胞中抗凋亡 MCL-1 水平升高和促凋亡 BCL2 家族成员 BIM 和 p53 上调凋亡调节剂 (PUMA) 水平降低。耐来替尼的 BT474 细胞还表现出下调的 BIM 和 PUMA 以及增加的 BCL2 和 BCL-XL 水平，以克服来拉替尼诱导的细胞凋亡。此外，尽管来那替尼治疗，这些细胞系仍显示 ERK-1/2 的持续下游激活。使用特异性 ERK1/2 抑制剂 SCH772984 检查这些耐来替尼细胞系对 ERK 抑制的敏感性，以及使用泛 BCL2 抑制剂 ABT-737 对 BCL2/BCL-XL 抑制的敏感性。虽然来那替尼和 SCH772984 的组合在 SKBR3-NR 和 ZR75-30-NR 中诱导细胞凋亡，但需要来那替尼、SCH772984 和 ABT-737 的三重组合来克服 BT474-NR 细胞中来那替尼的耐药性。

　　来那替尼/奈拉替尼也是 CYP3A4 的底物，已显示 CYP3A4 活性增加会导致细胞系模型中的来那替尼耐药。布雷斯林等人通过在体外连续暴露于来那替尼，开发了 HCC1954-NR 和 EFM192A-NR 细胞系。这些细胞系不仅对来那替尼耐药，而且对拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐药性，比它们的亲代细胞更具迁移性和侵袭性，并且表现出 HER2 表达降低 。

　　在 SUMMIT 试验中，在用来那替尼/奈拉替尼治疗进展的HER2突变阳性癌症患者亚群中检测到其他第二位点（“在靶”）HER2突变和扩增。这表明，超过有效抑制来那替尼阈值的 HER 激酶信号过度激活可能导致对治疗的从头和获得性耐药。微信扫描下方二维码了解更多：