奥希替尼(osimertinib)是T790M阳性肺癌的有利治疗选择

　　奥希替尼（osimertinib）是唯一获得美国食品和药物管理局批准的第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。进行荟萃分析以汇总已发表临床试验的混合结果，以评估奥希替尼的疗效和安全性。对 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 图书馆电子数据库进行了系统搜索，以确定符合条件的文献。主要终点是总反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和不良事件（AE）。来自 11 项研究的总共 3,086 名晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者已被确定。具有 EGFR-TKI 致敏突变的初治患者的总体疗效参数如下：ORR 79% (95% CI 75–84%)，DCR 97% (95% CI 95–99%)，6 个月 PFS 83% (95% CI 80–87%) 和 12 个月 PFS 64% (95% CI 59–69%)。早期 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 的总体疗效参数如下：ORR 58%（95% CI 46-71%），DCR 80%（95% CI 63-98%），6-月 PFS 63% (95% CI 58–69%) 和 12 个月 PFS 32% (95% CI 17–47%)。EGFR 阳性突变的 EGFR-TKI 初治患者的中位 PFS 往往比 EGFR-TKI 预处理的患者更长（19.17与。10.58 个月）。最常见的 AE 是腹泻和皮疹，合并的发生率分别为 44% 和 42%。一般来说，奥希替尼是既往治疗过的 T790M 突变阳性晚期 NSCLC 的有利治疗选择，也是未经治疗的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的优选疗法。此外，大多数患者对奥希替尼耐受性良好。

　　我们的研究包括 11 项临床试验，涉及 3,086 名患者，以评估奥希替尼（osimertinib）治疗晚期 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性。汇总结果显示，T790M 突变患者的 ORR 和 DCR 分别为 58% 和 80%，中位 PFS 为 10.58 个月，这证实了之前批准的 EGFR-TKI 治疗失败后奥希替尼的疗效。在奥希替尼一线治疗中，合并的 ORR 和 DCR 分别为 79% 和 97%，合并的中位 PFS 为 19.17 个月，表明奥希替尼为未经治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 提供了良好的疾病控制。按剂量进行的亚组分析表明，每天一次 80 mg 奥希替尼的 ORR 和 DCR 高于其他剂量（67对49%；91对.62%）。此外，o最常报告的发生率最高的 AE 是腹泻 (44%)、皮疹 (42%) 和皮肤干燥 (29%)。

　　对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的晚期 EGFR 突变 NSCLC 的后续治疗策略有限。化疗是这些患者的常见治疗选择。之前的一项研究报道，这些仅接受化疗的患者的 ORR 为 18%，中位 PFS 为 4.2 个月，具有较高的血液学和神经学毒性。几项 RCT 表明，EGFR-TKI 联合化疗对第一代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者没有临床益处。此外，在这些患者中，与其他第一代 EGFR-TKI 交替使用的效果并不令人满意。目前，奥希替尼（osimertinib）是唯一获批用于临床的第三代EGFR-TKI。与上一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在体外和药代动力学研究中显示出增强的 EGFR 突变选择性。在两项已发表的 RCT 中，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 中表现出优于铂类化疗的优势。一项验证性 III 期研究 (AURA3) 表明，奥希替尼在 ORR（71对31%，p< 0.001）和 PFS（10.1对4.4 个月，p< 0.001) 在一线 EGFR-TKI 治疗后未接受过化疗且携带 T790M 突变的 NSCLC 中。基于上述证据，奥希替尼是早期 EGFR-TKI 治疗期间或之后具有 T790M 突变的晚期 NSCLC 的首选药物。此外，临床前数据表明，奥希替尼比吉非替尼、罗西替尼或阿法替尼具有更好的血脑屏障渗透性。AURA3 研究中的预定义亚组分析还表明，与化疗相比，奥希替尼的 CNS 反应率更高（70%对31%）和 CNS PFS 延长（11.7个月对5.6 个月）。在我们的研究中，由于数据不足，没有对 CNS 转移进行综合分析。因此，有必要进行更多相关的临床试验以进行进一步分析。

　　此外，根据所用剂量的亚组分析，奥希替尼（osimertinib） 80 mg 每日一次显示出优越的治疗效果。在一项 I 期试验中，奥希替尼的暴露剂量在 20-240 mg/天的剂量范围内与疗效无关，而增加的暴露与更高的 AE 发生率相关。在一线环境中，80 和 160 mg 组的 PFS 相似，并且低剂量奥希替尼的耐受性更好。AEs 的发生率和严重程度，包括皮疹、皮肤干燥和腹泻，在 160 和 240 mg 剂量下较高，这可能与该剂量奥希替尼对野生型 EGFR 的显着抑制有关。因此，根据有效性和安全性，推荐奥希替尼 80 mg 每天一次作为最合适的剂量。

　　我们的研究结果表明，大多数晚期 NSCLC 患者在早期 EGFR-TKI 治疗后具有 T790M 突变，会对奥希替尼（osimertinib）治疗产生反应或表现出疾病控制。奥希替尼在具有 EGFR-TKI 致敏突变的初治晚期 NSCLC 中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。此外，腹泻和皮疹等 AE 的发生率低于上一代 EGFR-TKI，并且没有明显的严重 AE。因此，奥希替尼是一种具有良好疗效和可耐受不良事件的药物。有必要进行进一步的临床试验，比较一线奥希替尼治疗与前代 EGFR-TKI 和奥希替尼的序贯使用，以更新该荟萃分析，并为优化奥希替尼的临床使用提供见解。微信扫描下方二维码了解更多：