奥希替尼(AZD9291)靶向HER2的疗效

　　HER2（或ERBB2）畸变，包括扩增和突变，已被归类为致癌驱动因素，导致 2% 至 6% 的肺腺癌。HER2扩增也是对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得性耐药的重要机制。然而，由于临床前研究和临床试验有限，目前对于HER2畸变的肺癌患者仍然没有可用的护理标准。为了满足针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者靶向HER2的临床需求，我们进行了一项全面的临床前研究，以评估第三代 TKI 奥希替尼 (AZD9291) 的疗效。

　　实验设计：

　　生成了三个模拟NSCLC 中个体HER2改变的转基因小鼠模型 (GEMM)，并在体内测试了奥希替尼对这些HER2畸变的功效。

　　结果：

　　奥希替尼治疗在 HER2wt过表达和EGFR del19/HER2模型中显示出强大的疗效，但在HER2外显子 20 插入肿瘤中没有。有趣的是，我们进一步发现奥希替尼和 BET 抑制剂 JQ1 的联合治疗显着提高了HER2突变 NSCLC的反应率，而 JQ1 单一治疗没有显示疗效。

　　结论：

　　总体而言，我们的数据表明奥希替尼(AZD9291)对肺癌中的多种HER2畸变具有强大的抗肿瘤功效，无论是作为单一药物还是与 JQ1 联合使用。我们的研究为未来单独使用奥希替尼或与表观遗传药物联合用于靶向NSCLC 患者异常HER2 的临床试验提供了强有力的理论依据。

　　HER2 和 EGFR（或 HER1）都属于 ErbB/HER 酪氨酸激酶家族，它们被配体结合和受体二聚化激活。尽管 EGFR 靶向治疗取得了快速进展，但 HER2 靶向仍然是肺癌的紧迫临床挑战。在这项研究中，我们使用三种 GEMM 阐明了肺癌 HER2 改变对 FDA 批准的第三代 TKI 奥希替尼(AZD9291)的独特反应特征。两种HER2过表达事件，无论是作为致癌驱动因素本身还是作为与EGFR突变同时发生的事件，都被奥希替尼有效靶向，而HER2外显子 20 插入对奥希替尼单药治疗具有抗性在体内。我们的研究结果首次证明 BETi JQ1 可以与奥希替尼协同抑制HER2突变肺癌的肿瘤生长。我们的研究表明需要将携带异常 HER2 的肺癌患者细分为奥希替尼。

　　不可逆的双重 EGFR/HER2 抑制剂 (HKI)，例如阿法替尼、来那替尼和达克替尼，最近在HER2畸变的肺癌患者中进行了测试，并在少数HER2外显子 20 插入的患者中显示出部分反应。但由于患者人数有限且在小群体中的反应率低，每种HER2改变亚型的总体反应仍不清楚。此外，考虑到HER2扩增最近才被认为是 NSCLC 的致癌驱动因素，以前的临床研究主要集中在HER2突变，尤其是外显子 20 插入。对 HER2 改变的肺癌进行临床前研究的另一个限制是缺乏可用的肺癌系。与其他驱动突变如KRAS和EGFR突变相比，具有HER2扩增和外显子 20 插入的人类细胞系模型非常有限。H1781 是 HER2 突变驱动的肺癌研究中最常用的细胞系之一。考虑到具有HER2畸变的肺癌细胞系短缺，生成模拟个体临床表现的小鼠模型具有重要的转化意义。我们的研究为研究不同的HER2提供了宝贵的工具组织特异性激活系统下肺癌的畸变。

　　最近的一项癌症基因组研究确定了HER2扩增作为肺癌驱动因素的作用。据我们所知，我们提供了第一个HER2过表达驱动肺腺癌从头肿瘤发生的体内证据。此外，我们还通过将 HW 小鼠与 EGFR-del19 小鼠杂交产生了一个独特的 DH 模型，这种 DH 菌株在一些对第一代 TKI 具有获得性耐药性的 EGFR 突变肿瘤中非常相似 HER2 过表达。这两种新型 HER2 菌株提供了第一个可用的 GEMM 工具来测试针对NSCLC中 HER2wt 的治疗方法。HER2被提出作为 EGFR T790M 肿瘤中奥希替尼的潜在耐药机制，但我们研究中证明的奥希替尼对 HW 肿瘤的效力可能不支持这一假设。还值得注意的是，尽管奥希替尼在HW小鼠模型中表现出强大而持久的抗肿瘤反应，但在长期治疗后对奥希替尼产生了获得性耐药，最终导致HW小鼠死亡。这种耐药性背后的机制需要进一步研究，特别是当临床上使用奥希替尼治疗HER2扩增的患者时。解决 BRD4 抑制剂是否可以克服 HW 小鼠模型中对奥希替尼的耐药性将是一件有趣的事情。

　　奥希替尼(AZD9291)对 HER2wt的有效疗效也为在其他具有HER2扩增或过表达的癌症（如乳腺癌）中测试它提供了依据。HER2 阳性乳腺癌约占这种癌症类型的 20%，HKI 拉帕替尼广泛用于这部分患者的联合治疗。但是，它可能会导致一小部分患者出现严重的副作用，例如腹泻。考虑到奥希替尼作为单一药物具有极低副作用的巨大疗效，它也可能有益于 HER2 阳性乳腺癌的治疗。

　　总之，我们的结果为测试奥希替尼(AZD9291)作为单药治疗HER2扩增肺癌患者和作为针对HER2突变的联合疗法提供了强有力的依据。这里使用的 HER2 GEMMs 也是宝贵的临床前工具，用于评估其他未来药物方案对抗肺癌中个体HER2畸变的情况。除肺癌外，评估奥希替尼在其他 HER2 驱动的肿瘤类型（如乳腺癌）中的疗效也是值得的。微信扫描下方二维码了解更多：