厄达替尼erdafitinib逆转由ABCB1介导的多药耐药性

　　以前的报道表明，ABCB1和ABCG2能够effluxing受体酪氨酸激酶（RTKs），如舒尼替尼的小分子抑制剂的和伊马替尼出癌细胞。因此，过表达 ABCB1 和 ABCG2 的癌细胞对这些 RTK 抑制剂治疗的敏感性较低。为此，在药物敏感的人类癌细胞和过表达 ABCB1 或 ABCG2 的多药耐药变异体以及稳定转染人类ABCB1或ABCG2 的 HEK293 细胞和 HEK293 细胞中测定了厄达替尼（erdafitinib）的细胞毒性。

　　ABCB1过表达的多药耐药 KB-V-1 人表皮癌细胞、NCI-ADR-RES人卵巢癌细胞、ABCB1转染的 MDR19-HEK293 细胞，以及相应的药物敏感亲本 KB-3-1、OVCAR -8 和 pcDNA-HEK293 细胞对 厄达替尼治疗同样敏感。同样，过表达ABCG2的多药耐药H460-MX20人肺癌细胞、S1-M1-80人结肠癌细胞、ABCG2转染的R482-HEK293细胞，以及相应的药物敏感亲本H460、S1和pcDNA-HEK293细胞厄达替尼治疗也同样敏感。

　　几个受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）已经报道了在肿瘤细胞中与ABCB1和/或ABCG2和反向多药耐药性强烈地相互作用过表达ABCB1和/或ABCG2。因此，确定了厄达替尼对由ABCB1和ABCG2介导的多药耐药的影响。首先，在不显着影响药物敏感的亲代细胞的情况下，ABCB1 过表达的多药耐药 KB-V-1 的化学敏感性、NCI-ADR-RES和 ABCB1 转染的 MDR19-HEK293 细胞紫杉醇，一种已知的 ABCB1 底物，被厄达替尼以浓度依赖性方式恢复。同样，在这些多重耐药细胞系中，厄达替尼逆转了 ABCB1 介导的对长春新碱的耐药性，长春新碱是 ABCB1 的另一种众所周知的底物。

　　与此相反，厄达替尼对托泊替康或SN-38，已知底物ABCG2介导的抗性为ABCG2 无显著效果，在ABCG2过表达多药耐药H460-MX20，S1-M1-80和ABCG2-转染的 R482-HEK293 细胞。值得注意的是，维拉帕米和Ko143分别用作 ABCB1 和 ABCG2 的参考抑制剂。化学敏化的由厄达替尼或维拉帕米或Ko143能在特定细胞系中的程度是由折叠反转（FR）值，通过将IC算出表示50由IC特定药物基底的值50在药物基底的值厄达替尼或维拉帕米或Ko143的存在。我们的结果显示，在亚毒性浓度下，厄达替尼选择性地逆转 ABCB1 介导的多药耐药人类癌细胞系中的多药耐药。更多详情可咨询下方微信。