伊曲康唑和利福平对奥希替尼(osimertinib)药代动力学的影响

　　我们研究了强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑）或诱导剂（利福平）对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（osimertinib）在晚期非小细胞肺癌患者中的药代动力学的影响，在两个 I 期，开放标签, 两部分临床研究。报告了两项研究的第一部分。

　　方法

　　在伊曲康唑研究 (NCT02157883) 中，患者在第 1 天和第 10 天接受单剂量奥希替尼 80 毫克，并在第 6-18 天口服伊曲康唑（200 毫克，每天两次）。在利福平研究 (NCT02197247) 中，患者在第 1-77 天每天接受一次 80 毫克奥希替尼，在第 29-49 天每天一次接受 600 毫克利福平。

　　结果

　　在伊曲康唑研究 (n= 36) 中，Cmax和 AUC的几何最小二乘平均 (GMLSM) 比值（奥希替尼加伊曲康唑/奥希替尼单药）分别为 80%（90% CI 73, 87）和 124%（90% CI） 115、135)，分别低于预定义的无影响上限 200%。在利福平研究 (n= 40) 中，Css,max和AUCτ 的 GMLSM 比率（奥希替尼加利福平/奥希替尼单药）分别为 27% (90% CI 24, 30) 和 22% (90% CI 20, 24) ，分别低于预定义的无影响下限 50%。利福平的诱导作用在开始后 7 天内明显；奥希替尼Css,max和 AUCτ 值在利福平停药 3 周内恢复到利福平治疗前的水平。没有观察到新的奥希替尼安全性发现。

　　结论

　　奥希替尼（osimertinib）可与 CYP3A4 抑制剂共同给药，但应尽可能避免使用强 CYP3A 诱导剂。

　　根据体外研究，奥希替尼（osimertinib）与强效 CYP3A 抑制剂或诱导剂（如伊曲康唑或利福平）合用可能会影响奥希替尼、AZ5104 和 AZ7550 的暴露。因此，进行这些研究是为了了解在临床环境中抑制或诱导 CYP3A4 对奥希替尼及其代谢物 PK 的总体影响和临床相关性。

　　体外数据表明，奥希替尼（osimertinib）是一种 P-gp 和 BCRP 底物，在较高浓度下具有明显的流出饱和，并且可以用 P-gp 或 BCRP 抑制剂来抑制流出。在 80 mg 的临床剂量（640 μM 的入口浓度）下，奥希替尼不太可能成为 P-gp 或 BCRP 抑制剂或诱导剂的牺牲品。OATP1B1 和 OATP1B3的最大流入率为 1.13 和 1.11，表明奥希替尼不是这些转运蛋白的底物。

　　与伊曲康唑研究相比，利福平研究中白人患者的比例略高；然而，这不太可能影响我们的结果，因为之前已经表明奥希替尼（osimertinib）的暴露不受种族的影响。

　　对于伊曲康唑研究，选择了潜在底物或“受害者”药物（奥希替尼）单独给药，然后再次与潜在“犯罪者”（伊曲康唑）联合给药的固定序列交叉设计。随机交叉设计被认为不适合该 NSCLC 人群，因为需要大量的洗脱期，患者无需治疗。同样，由于跨多个地点和国家的异质人群，平行设计也不合适。选择单剂量，而不是稳态研究，因为奥希替尼（osimertinib）表现出与时间无关的线性 PK。

　　奥希替尼（osimertinib） 80 mg，在有或没有 CYP3A 抑制剂/诱导剂的情况下给药，在两项研究中都具有良好的耐受性，没有新的安全信号。我们的结果表明 CYP3A4 抑制剂对奥希替尼暴露没有临床显着影响；然而，奥希替尼与强 CYP3A 诱导剂的共同给药会降低奥希替尼的暴露量，因此应尽可能避免。微信扫描下方二维码了解更多：