阻断表皮生长因子受体 (EGFR) 在急性肾损伤 (AKI) 中的作用存在争议。在这里，我们研究了一种可以阻断 EGFR 活性的选择性酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（Erlotinib）对顺铂 (CP) 诱导的 AKI 的肾脏保护作用。从前一天到诱导 CP-肾毒性 (CP-N) 后的第 3 天，给动物组施用厄洛替尼或载体。此外，我们使用人肾近端小管细胞 (HK-2) 分析了厄洛替尼对 CP-N 中涉及的信号通路的影响。与对照组相比，厄洛替尼治疗的大鼠肾功能显着改善，肾小管间质损伤减弱，凋亡和增殖细胞数量减少。厄洛替尼治疗的大鼠的肾皮质促纤维化基因 mRNA 显着减少。厄洛替尼（Erlotinib）治疗显着降低了 Bax/Bcl-2 mRNA 和蛋白质比率。在体外，我们观察到厄洛替尼显着降低了 MEK1 和 Akt 的磷酸化，这些过程是由 HK-2 中的 CP 诱导的。总之，这些数据表明厄洛替尼具有肾脏保护特性，这可能是通过减少肾小管细胞的凋亡和增殖来介导的，这种作用反映了对 EGFR 下游信号通路的抑制。这些结果表明，厄洛替尼可能有助于预防接受 CP 化疗的患者发生 AKI。
在本研究中，我们在使用 CP 之前给予厄洛替尼（Erlotinib），以评估厄洛替尼（Erlotinib）对 CP-N 的预防效果。CP-N 大鼠表现出肾功能障碍、尿 NAG 指数增加（代表肾小管细胞损伤）和 BW 损失。厄洛替尼治疗显着阻止了 CP-N 的所有这些表现。厄洛替尼治疗也显着改善了组织病理学、管型数量和肾小管间质损伤。此外，肾小管间质细胞的凋亡和增殖显着减少。这些数据伴随着肾皮质中编码细胞凋亡调节和纤维化相关分子的转录物水平的显着降低。另一方面，根据以往的研究，我们发现厄洛替尼没有表现出抗炎作用。在体外，我们证明厄洛替尼预处理显着减弱了 MEK1 和 Akt 的磷酸化，这是通过 CP 处理在近端肾小管上皮细胞中诱导的事件。据我们所知，这项工作是第一项在体内和体外检查厄洛替尼（Erlotinib）对 CP-N 影响的研究。
在之前的研究中，在各种 AKI 实验模型（例如 CP-N、缺血再灌注和叶酸给药）中，在肾近端小管中检测到 EGFR 磷酸化增加。在急性肾小管损伤后的肾脏中也发现了编码 EGFR 配体（尤其是 HB-EGF）的基因表达增加，包括 CP-N。 在本研究中，我们发现注射 CP 后 proHB-EGF 编码 mRNA 的表达显着增加。这些数据表明 HB-EGF-EGFR 级联的激活在 CP-N 发展中起着重要作用。因此，阻断近端小管中 HB-EGF-EGFR 级联的激活（如厄洛替尼）是治疗 CP-N 的合理治疗策略。
总之，我们的体内和体外研究表明，厄洛替尼（Erlotinib）对 CP-N 具有肾脏保护作用，这种作用可能归因于减弱近端肾小管细胞的凋亡和增殖。厄洛替尼的保护作用似乎是通过抑制 EGFR 的下游信号传导（包括 MAPK 和 PI3K-Akt）介导的。这些结果表明，厄洛替尼可能有助于预防接受 CP 化疗的患者发生 AKI。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）