MET基因状态与吉非替尼(Gefitinib)疗效的相关性

　　具有EGFR基因突变的肺腺癌患者对吉非替尼（Gefitinib）显示出显着的反应。然而，最终会出现耐药性，这限制了平均反应持续时间。有鉴于此，我们检查了通过荧光原位杂交 (FISH)评估的MET基因状态与接受吉非替尼治疗的具有EGFR基因突变的腺癌患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)之间的相关性。

　　方法

　　我们评估了来自接受吉非替尼（Gefitinib）治疗的腺癌患者的35 个具有EGFR突变的肺癌样本。通过 FISH 检查吉非替尼治疗前的基因拷贝数 (GCN) 和MET基因扩增。还通过免疫组织化学 (IHC) 评估了 MET 蛋白表达。

　　结果

　　FISH 评估显示，在 35 个腺癌样本中，10 名患者 (29%) 表现出高多体性 (5 个拷贝≤ 平均 MET 每个细胞) 和 1 名患者 (3%) 表现出扩增（2≤MET 基因（红色）/CEP7q（绿色））每个单元格）。MET 蛋白表达的 IHC 评估无法确认MET高多体性状态。11 名METFISH 阳性患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 明显短于 24 名MET患者FISH 阴性（PFS：p = 0.001 和 OS：p = 0.03）。MET FISH 阳性的中位 PFS 和 OS 分别为 7.6 个月和 16.8 个月，而 MET FISH 阴性的 PFS 和 OS 分别为 15.9 个月和 33.0 个月。单变量分析显示，METFISH 阳性是与进展和死亡的高风险相关的最重要的独立因素（风险比，分别为 3.83（p = 0.0008）和 2.25（p = 0.03））。

　　结论

　　使用 FISH 分析检测高多体性和MET基因的扩增可能有助于预测肺腺癌吉非替尼（Gefitinib）治疗后 PFS 和 OS 的缩短。应使用大规模样本进一步评估MET基因状态与 EGFR-TKI 临床结果之间的相关性。

　　在本研究中，我们通过 FISH 分析评估了35 例接受吉非替尼治疗的EGFR基因突变肺腺癌患者的MET状态。通过高通量 FISH 分析观察到 EGFR-TKI 治疗前的MET基因扩增。这一发现表明可能有一小部分携带MET的癌细胞在 EGFR-TKI 治疗后和继发性遗传改变（如 T790M 突变）积累后，基因扩增可成为主要克隆。在我们的分析中，在持续接触吉非替尼后也检测到 MET FISH 阳性。当然，MET 状态只是解释 TKI 耐药性的几种分子机制之一，并且是我们在 35 例病例中调查的唯一一种。其他机制可能导致获得耐药性。例如，可能有更多的未检测的复发病例携带 T790M 突变，这是缩短少数 MET 阳性病例存活率的更大因素。

　　最近的一份报告表明，同时存在METFISH阳性状态和 EGFR 突变的肺腺癌病例在切除后具有较短的无病生存期 (DFS) 和 OS 。然而，以前的报告中尚未评估METFISH 状态与 EGFR-TKI 治疗的临床结果之间的关系。我们的数据显示，根据MET基因状态，对吉非替尼的反应没有显着差异。然而，MET相比，FISH阳性患者发现不仅显著较短的PFS而且从吉非替尼治疗开始OSMETFISH 阴性患者。先前的报告表明，METGCN 的增加可能与 MET 蛋白表达的升高及其磷酸化有关。在这项研究中，FISH 扩增的患者具有高 MET 蛋白表达。然而，IHC 无法验证 MET 高多体状态。需要更多样本来评估 MET GCN 与 MET 蛋白表达之间的相关性。这些结果表明，FISH检测高多体性和MET基因扩增可能有助于预测EGFR突变肺腺癌吉非替尼治疗后的短PFS和OS。

　　表达EGFR突变且 MET 过表达的肺癌转基因小鼠模型表明，靶向 EGFR 或 MET 的单一疗法未显示肿瘤消退。相比之下，同时针对 EGFR 和 MET 的联合疗法对具有突变EGFR和 MET 激活的EGFR TKI 耐药肿瘤显着有效。最近的一项 II 期研究表明，使用 OAM4558g (MET-MAb) 联合厄洛替尼联合厄洛替尼治疗的先前治疗的 NSCLC 患者与单独厄洛替尼相比，MET-MAb 联合厄洛替尼治疗显着改善了 PFS 和 OS，导致死亡风险降低近 3 倍。根据 IHC 的评估，在 MET 激活的患者中观察到了这种益处。然而，在 III 期试验中，当那些被选择用于高 MET 表达的患者接受添加到厄洛替尼的 OAM4558g 治疗时，它被证明并不优于单独使用厄洛替尼。鉴于此，将需要对 EGFR-TKI 失败的 EGFR 突变病例进行分析。

　　另一项在既往接受过治疗的 NSCLC 患者中进行联合治疗的 II 期研究，该研究与厄洛替尼联合 tivantinib (ARQ 197) (MET-TKI) 对比在接受过治疗的 NSCLC 患者中单独使用厄洛替尼，表明厄洛替尼的中位 PFS 更长加 tivantinib 组比单用厄洛替尼组，尤其是在KRAS突变患者中，尽管这项研究没有达到其主要终点。基于这些 II 期试验，目前正在亚洲国家进行厄洛替尼加 tivantinib 治疗 EGFR-TKI 治疗失败后 EGFR 突变的 NSCLC 患者的额外 II 期试验。MET抑制剂联合EGFR-TKI可能对EGFR突变的METFISH阳性患者有效。

　　吉非替尼前 MET FISH 状态可能有助于预测吉非替尼（Gefitinib）治疗 EGFR 突变肺腺癌后的 PFS 和 OS，以及选择可从 EGFR-TKI 和 MET 抑制剂治疗中受益的患者。应使用更大规模的样本进一步评估MET基因状态与 EGFR-TKI 临床结果之间的相关性。微信扫描下方二维码了解更多：