EGFR突变基因型影响奥希替尼9291的疗效

　　奥希替尼9291是一种有效的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在晚期EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 中具有强大的活性，包括那些具有 T790M 耐药突变的肺癌。然而，观察到广泛的患者间变异性。本研究旨在评估EGFR突变基因型是否影响接受奥希替尼9291治疗的 T790M 阳性 NSCLC 患者的临床结果和耐药机制。

　　方法：

　　本研究所所有接受奥希替尼9291治疗的非小细胞肺癌患者均接受筛查。我们包括了那些具有已知EGFR突变基因型和 T790M 阳性的人。评估和比较不同EGFR基因型之间的临床结果，包括客观缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对奥希替尼9291治疗后进行二代测序检测或肿瘤再活检的患者进行耐药机制分析。

　　结果：

　　ORR、CBR、PFS 和 OS 在携带EGFR外显子 19 缺失（19Del，n=136）、L858R（n=93）和罕见突变（n=6）的患者中均无显着差异。然而，从 E746 开始缺失的一部分肿瘤（ΔE746，n=98），而非非ΔE746 肿瘤（n=38），比 L858R 肿瘤（n=93）具有更好的临床结果。奥希替尼9291治疗后 T790M 丢失和 C797S 获得的频率在 19Del（n=56）和 L858R 肿瘤（n=33）之间相似。然而，与 L858R 肿瘤（n = 33）相比，19Del ΔE746 亚型（n = 40）具有更高的获得性 C797S 突变频率，而非 ΔE746 亚型（n = 16）具有相似的频率。对我们的队列和公共队列的综合分析证实了这些发现。

　　结论：

　　我们的研究结果表明，EGFR19Del 亚型影响 T790M 阳性患者的临床结果和对奥希替尼9291的耐药机制。识别治疗结果相对较差的患者可能有助于为这些患者建立新的治疗方法。

　　在这项研究中，我们没有发现携带EGFR 的T790M 阳性 NSCLC 患者与携带 L858R 或罕见突变的突变相比，19Del 突变对奥希替尼9291的治疗反应或生存获益明显更好。然而，我们确实观察到 19Del 突变患者 (ΔE746) 的一个子集使用奥希替尼治疗比 L858R 突变患者具有更好的临床结果。我们的研究还发现，与 L858R 肿瘤相比，ΔE746 肿瘤具有更高的比例，而非 ΔE746 肿瘤在对奥希替尼耐药时具有相似比例的获得性 C797S 突变。据我们所知，这是迄今为止第一项研究 19Del 变体对奥希替尼治疗 T790M 阳性非小细胞肺癌结果的临床影响的研究，也是第一次根据 19Del 变体比较奥希替尼耐药机制的分析。

　　事实上，一些关键的研究表明，在所获取T790M突变的存在，患者携带EGFR19Del突变具有比接受奥希替尼9291处理（当携带L858R非显著更高的响应和更长的PFS）。我们的分析还在接受奥希替尼治疗的EGFRT790M 突变患者中观察到了这种关联。然而，与这些发现相反，一些研究显示这两种EGFR突变类型之间的 PFS 和 OS 存在显着差异。这些相互矛盾的结果可能部分是由于这些研究之间临床病理特征和既往治疗史的差异。在我们的研究中，我们观察到只有一名患者在奥希替尼治疗前接受了阿法替尼治疗。这与其他研究非常不同。我们认为这可能与以下事实有关，即阿法替尼对 PFS 仅提供适度改善，但与吉非替尼相比，严重药物相关不良事件的发生率更高，并且未纳入基本医疗保险体系。 2018 年 10 月之前的中国。

　　我们的研究提供的证据支持并非所有EGFR19Del 肿瘤在 T790M 突变的情况下都具有与奥希替尼9291治疗同样有利的结果，其中 ΔE746 肿瘤表明对奥希替尼的敏感性更好。我们的分析还揭示了 ΔE746 肿瘤在奥希替尼治疗后发生获得性 C797S 突变的频率更高，突出了EGFR19Del 变体之间潜在的不同耐药机制。19Del 突变的基因分型应在诊断时进行精确鉴定，以确定预后和预测价值并选择更好的治疗方法。需要进一步的研究来确定我们发现的内在机制。微信扫描下方二维码了解更多：