奥西替尼/奥希替尼诱导的ILD用类固醇治疗

　　一名 62 岁男性患有肺腺癌，其表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失，接受了 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和几种细胞毒性药物治疗。给予五线化疗方案后，肝活检诊断为 T790M 突变复发。在接受 82 天的奥希替尼（奥西替尼）治疗后，患者出现了奥希替尼诱导的间质性肺病 (ILD)。停用奥希替尼，开始口服泼尼松龙。ILD 迅速改善，但肝转移进展，奥希替尼与泼尼松龙同时重新开始。患者在 5 个月时既没有出现疾病进展，也没有出现 ILD 复发。

　　据我们所知，这是首例奥希替尼（奥西替尼）诱导的 ILD 病例报告，其中进行了支气管镜检查，并在发生药物诱导的 ILD 后成功进行了奥希替尼再治疗。

　　奥希替尼（奥西替尼）对活性 EGFR 突变和 T790M 突变有效，最近在日本获得批准。在 AURA2 研究（一项多中心、开放标签、单臂、2 期研究）中，2% 的 ILD/肺炎发生率，211 名患者中有 0.5% 的患者死亡。这是小于或等同于先前的结果为EGFR-TKI诱导的ILD。在 70 名患者的影像学研究中，据报道吉非替尼诱导的 ILD 的平均死亡率为 44.3%，而 20 名弥漫性肺泡损伤 (DAD) 模式的患者的死亡率为 75%。本例患者的经支气管肺活检标本显示机化性肺炎模式（非 DAD 模式），因此从这个角度可以预测更好的预后。此外，Mamesaya 等人。报道奥希替尼诱导的 ILD 在病理上表现出机化性肺炎模式，这是目前唯一与奥希替尼相关的病理报告。本病例显示出类似的病理模式，因此需要更多关于奥希替尼相关 ILD 的病理报告。

　　在 ILD 后 EGFR-TKI 再激发的文献综述中，使用类固醇治疗的再激发从未导致 ILD 复发，而在没有类固醇治疗的情况下观察到复发。一些人报告说，联合类固醇治疗可能对 EGFR-TKI 再激发有效，因为过敏或免疫反应可能会诱发 ILD 。本例患者在使用奥希替尼再激发联合类固醇治疗时也未出现 ILD 恶化。

　　然而，没有明确的证据表明 EGFR-TKI 诱导的 ILD 的发展是药物剂量依赖性或对 EGFR-TKI 的过敏反应。有一种观点认为，EGFR-TKI 剂量减少在预防 ILD 复发方面的作用有限。在临床试验中，不允许在奥希替尼诱导的 ILD 后再次使用奥希替尼，因此尚未考虑奥希替尼再治疗的剂量。同时，我们有两种方式进行EGFR-TKI的再挑战，即恢复相同的EGFR-TKI或换用其他EGFR-TKI。除我们的病例外，我们的文献综述显示共有 16 例 EGFR-TKI 再挑战。对于恢复病例，在没有减少EGFR-TKI剂量的情况下观察到2例ILD复发，而在剂量减少病例中没有ILD复发。我们认为这一事实可能是支持我们在这种情况下选择减少剂量的部分证据。

　　类固醇的适当剂量仍有待讨论。在本例中，给予了 0.5 mg/kg 的 PSL，这是通常用于机化性肺炎的剂量。由于在 ILD 后用 EGFR-TKI 再次激发激素的适当剂量的证据也很少，这一点还需要进一步研究。

　　本例中奥希替尼（奥西替尼）和口服PSL的剂量均保持不变，我们尚未考虑是否改变每种药物的剂量，因为文献中关于每种药物的安全性、有效性、适当剂量的信息很少，或任何剂量的改变，如上所述。因此，需要研究更多类似的案例。

　　结论

　　考虑到 EGFR-TKI 引起的 ILD 可能危及生命，必须根据患者的风险和益处的平衡，仔细考虑奥希替尼（奥西替尼）诱导的 ILD 后的奥希替尼再激发。本病例表明，在没有替代治疗的情况下，仔细评估潜在风险和益处后，可以考虑重新激发奥希替尼联合类固醇。为了评估这种治疗的安全性和风险，需要研究更多类似的病例。微信扫描下方二维码了解更多：