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尼达尼布与标准细胞毒性药物联合使用可以提高抗肿瘤疗效

时间:2020-10-06 19:30 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  临床前研究

  第一个体外研究显示尼达尼布抑制vegf刺激的人脐静脉内皮细胞和人皮肤微血管内皮细胞的增殖,抑制pdgf刺激的平滑肌细胞和周细胞的增殖。最近,尼达尼布不仅可以抑制基质细胞的增殖,还可以抑制肿瘤细胞的增殖,如肝癌或胰腺导管腺癌细胞系(AsPC-1,BxPC-3,MIAPaCa-2,和pan-1)。关于尼达尼布抑制卵巢肿瘤系的文献中没有相关信息。

尼达尼布

  在动物模型中,尼达尼布在迄今报道的所有人肿瘤异种移植中显示出抗肿瘤作用,包括卵巢癌(SKOV-3)。尼达尼布的抗癌作用导致微血管密度、周细胞覆盖率、血管通透性、肿瘤灌注降低,导致缺氧,抑制磷脂酰肌醇3-激酶蛋白激酶B(AKT)和丝裂原活化蛋白激酶信号通路。更重要的是,尼达尼布与标准细胞毒性药物联合使用可以提高抗肿瘤疗效。

  I期临床研究

  Mross等人在一项I期剂量递增研究中首次在体内研究了尼达尼布。在61例晚期癌症患者(不包括EOC患者)中,25例患者接受尼达尼布50-450mg每日一次(OD),36例患者接受尼达尼布150-300mgBID,周期为4周,其中1周为完全缓解(CR),2周为部分缓解(PR)。动态对比增强磁共振成像显示55%的患者肿瘤血流量显着减少。

  在另一项I期剂量递增研究中,Okamoto等人对20例晚期难治性实体瘤患者(未纳入EOC患者)进行了尼达尼布测试。其中-尼达尼布150mgBID3例,200mgBID12例,250mgBID6例。尽管没有观察到CR或PR,16名(76.2%)患者在所有试验剂量的至少2个疗程(56天)中病情稳定。更具体地说,在150毫克时,100%的患者病情稳定,200毫克时75%的患者病情稳定,250毫克时67%的患者病情稳定。平均PFS为113天(95%CI77-119)。

  血管生成相关的循环蛋白水平,如可溶性VEGFRs(sVEGFRs)和血管生成素,已被描述为晚期癌症(包括EOC)诊断和治疗反应的潜在生物标志物。冈本等人在研究中显示,基线时(来自15例患者)血浆中sVEGFR2的平均水平为7.7±1.7ng/mL(范围在5.3-11.0ng/mL之间)。在接受尼达尼布治疗的前4周,在所有剂量的测试中,它显着下降到5.8±1.3ng/mL(p<0.001,范围为3.2-8.8ng/mL)。

  此外,sVEGFR2的降低与尼达尼布的谷血浆水平呈负线性相关(r=-0.46)。循环cd117阳性的骨髓衍生内皮祖细胞已被报道有助于肿瘤血管生成。在同一研究中,15名患者接受尼达尼布治疗后,在全血中检测了这些细胞的一个亚群(CD45dimCD34+CD117+)。CD117在CD45dimCD34+亚群中表达,基础水平为60-80%。CD45dimCD34+CD117+在第1周期治疗期间,所有尼达尼布剂量组均显着降低(p=0.009,第8天和第29天)。这些结果表明尼达尼布可能具有抑制外周血内皮祖细胞分化和动员的作用。

  在另一项开放标签剂量评估I期试验中,22名晚期妇科恶性肿瘤患者(10名EOC患者)每3周接受100、150、200或250mg的尼达尼布竞标,联合紫杉醇(175mg/m2)和卡铂(AUC5min/mg/mL/min)。7患者应评税对肿瘤反应,患者转换端(200毫克投标组)CR,2转换端患者(150毫克投标组)和2其他妇科癌症患者(200毫克投标组)公关。这些病人的PFS范围从177到282天。尽管样本量小,10例EOC患者的CA-125水平可评估(一个或多个预处理值>35U/mL)。这些指标[25]均降低(值降低≥50%)。最近,两项I期研究正在研究-尼达尼布与卡铂(AUC5mg/mL/min)和聚乙二醇脂质体阿霉素(30mg/m2)联合应用于铂敏感的复发性EOC患者(NCT01329549;NCT01314105)。结果还在等待中。

  第二期临床研究

  在一项多中心双盲II期研究中,83名复发性EOC患者在常规CT基础上联合应用卡铂和紫杉醇后接受尼达尼布治疗。患者随机接受尼达尼布(每os(PO)BID250mg,n=43)或安慰剂(n=40),为期36周。尼达尼布组36周的PFS率为16.3%,安慰剂组为5%(风险比[HR]0.65,95%CI0.42-1.02,p=0.06)。

  目前,尼达尼布正在进行治疗EOC患者的其他3个二期临床试验的紧张临床研究。一个正在进行的多中心双盲安慰剂对照II期临床试验正在评估的有效性和安全的口服结合有节奏的环磷酰胺(100毫克(四)有无尼达尼布病理组织切片证实(200毫克PO)患者的复发先进转换端收到2或更多的行CT或铂耐药(NCT01610869)。另一项正在进行的多中心双盲安慰剂对照II期试验是在iii-iv期EOC患者中测试尼达尼布(200mgPOBID)联合一线CT和间隔减块手术(NCT01583322)。一项进一步正在进行的II期试验正在评估尼达尼布(200mgPO)用于复发或持续性EOC患者,这些患者在贝伐珠单抗反应后无治疗期小于6个月或在贝伐珠单抗治疗期间进展。

  III期临床研究

  在一项多中心双盲随机安慰剂对照III期研究(LUME-Ovar1或AGO-OVAR12)中,尼达尼布(每3周周期2-21天200mgPOBID,n=890)或安慰剂(n=445)管理结合卡铂(AUC5毫克/毫升每分钟或6毫克/毫升每分钟4天16周期)和紫杉醇(175mg/m2第四天16周期)是或不是由尼达尼布维持治疗(200毫克阿宝竞购120周)作为一线治疗晚期患者的曲线端。

  符合条件的患者有组织学确诊的FIGOii-iv期EOC、输卵管癌或原发性腹膜癌。这些患者要么以前做过减块手术,要么(如果在iii-iv期无法做到的话)经组织学确诊。最重要的是,亚组分析显示,与非高危或低肿瘤负荷亚组的对照组相比,尼达尼布组的PFS增加更高,包括FIGOIII期和小于1cm的术后残余肿瘤沉积,或FIGOIV期(27.1比20.8个月,HR0.75,95%CI0.61-0.92,p=0.005)。高风险或高肿瘤负荷亚组,包括FIGOIII期和>期1cm术后残余肿瘤或FIGOIV期,尼达尼布组和安慰剂组之间的PFS无显着差异。尼达尼布一盒多少钱?康安途为大家提供了购买途径。详情请扫码咨询:

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(责任编辑:康安途海外就医)

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