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劳拉替尼在涉及间变性淋巴瘤激酶后对其的影响

时间:2020-09-30 14:09 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  在多种肿瘤类型中都检测到涉及间变性淋巴瘤激酶(ALK)的致癌酪氨酸激酶融合体。尽管已经报道了30多个不同的融合伴侣基因,但是决定ALK重排的癌症的治疗方法并不考虑存在的伴侣。关于伴侣如何影响融合生物学或对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应的数据很少。基于伴侣影响融合蛋白的内在特性,影响致癌潜力的细胞功能以及对ALKTKIs敏感性的假设,生成了稳定表达7种不同ALK融合变体的克隆3T3细胞系。评估各种ALKTKI在临床使用中的功效,转化表型和每种融合蛋白的生化特性。所有七种ALK融合蛋白均在不同程度上诱导了软琼脂中的病斑形成和集落。

劳拉替尼

  计算了不同ALKTKIs克唑替尼,恩沙替尼,阿来替尼,劳拉替尼的IC50,并且在所测试的七种ALK融合物中发现了药物敏感性的一致性差异。生化分析揭示了激酶活性与蛋白质稳定性之间的负相关。这些结果表明5'融合伴侣在影响对ALK TKIs的敏感性方面起着重要的生物学作用。涉及编码间变性淋巴瘤激酶(ALK)的基因的基因组重排已在包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)在内的多种恶性肿瘤中进行了描述。 ,弥漫性大B细胞淋巴瘤,炎性肌纤维母细胞瘤(IMT),神经胶质瘤,非小细胞肺癌(NSCLC),结直肠癌,乳腺癌,卵巢癌和食道癌。

  在多达8%的NSCLC病例和多达50%的IMT中已发现ALK重排,IMT是主要在儿童中诊断出的软组织肿瘤。所得的ALK融合蛋白都在C端保留了ALK的整个激酶结构域,而N端则由很多不同的蛋白组成。这些融合蛋白是经过验证的治疗靶标。几项大型国际试验现已证实,ALK阳性肺癌患者可通过ALK TKIs的治疗获得更好的临床结果,从而导致FDA批准了克唑替尼,色瑞替尼,阿来替尼,布加替尼和劳拉替尼等药物。在ALK+IMT和ALCL中也已经完成了类似的试验,并且在有ALK融合的肾细胞癌和结肠癌患者中对ALK TKI治疗有反应的病例报道.克唑替尼,阿来替尼,劳拉替尼购自美国德克萨斯州休斯顿)

  恩沙替尼购自Xcovery佛罗里达州棕榈滩花园。 购自S美国密苏里州圣路易斯,为确定这是否是药物类别效应,我们还研究了第二代ALKTKI,艾乐替尼和恩沙替尼以及第三代ALK TKI的功效,氯雷替尼。与一代ALK TKI克唑替尼相比,已知这些抑制剂对目标(ALK)更有效。值得注意的是,第二代和第三代ALK TKIs融合中的IC50差异> 10倍,并且针对空载体对照细胞的功效较低。当比较各种抑制剂时,对于所有评估的所有4种不同的ALK TKI,PRKAR1A-ALK始终是最不敏感的融合(高IC50值)。但是,我们注意到对于其他6个ALK融合变体,融合敏感性的顺序并没有保持一致。

  KIF5B-ALK对恩沙替尼高度敏感,但对克唑替尼和劳拉替尼(IC50 89.1 nM)的敏感性很低。这些数据支持以下假设,即药物功效会受到当前特定融合伴侣的影响,并且还突出显示了为每种融合选择“正确的” ALK抑制剂的重要性。此外,我们评估了七个不同且临床相关的四个ALK TKI的功效融合变体。目前,在该领域的假设仍然是,由于所有ALK融合蛋白都保留了整个ALK激酶结构域,因此ALK TKI疗法的功效在所有融合中都是相似的。但是我们的数据指向不同的结论。我们一致注意到,与测试的七个不同融合相比,四种ALK TKIs(克唑替尼,阿来替尼,和劳拉替尼)的IC50值测量值相差5-10倍,支持了我们的假设,即伴侣蛋白可影响对ALK的反应抑制。实际上,在我们的研究中,携带RANBP2-ALK融合的IMT患者对ALK TKI的敏感性较低,但似乎也表现出更具侵略性的疾病,并且对ALK TKI治疗的敏感性较低。所以还是非常推荐购买劳拉替尼的,劳拉替尼一个月多少钱?在哪里购买?如果您有需要购买,可以添加下面的微信二维码,我们康安途会提供购买。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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