第二代EGFR-TKI以阿法替尼和达克替尼为代表，与一代TKI不同的是二代TKI与酪氨酸激酶活化区域的结合是不可逆的，同时也是泛HER抑制剂，可以同时抑制EGFR、HER-2和HER-4 3种受体磷酸化及其后续的激酶活性。虽然在临床前试验中已证实阿法替尼和达克替尼对T790M突变有抑制作用，但在临床研究中，第一代TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者换用第二代TKI治疗的有效率均＜10%，PFS仅约为3-4个月。
究其原因，主要是阿法替尼或达克替尼在临床治疗中由于剂量的限制性毒性，不能达到抑制EGFR-T790M突变的有效临床药物浓度。因此，目前临床治疗中尚不推荐使用第二代TKI治疗存在T790M耐药突变的晚期NSCLC患者，但这并不等于否定了第二代TKI的疗效，近年关于第二代TKI药物的一线治疗研究展露头角，也得到越来越多的关注。
LUX-Lung7研究是第1个二代TKI与一代TKI头对头对比的临床研究，得到了广泛的关注。最新数据分析，阿法替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR活性突变的晚期NSCLC，中位随访42.6个月，中位PFS分别为11.0个月和10.9个月(HR=0.74，P=0.0178)，ORR分别为72.5%和56.0%(OR=2.121，P=0.0018)，中位OS为27.9和24.5个月。
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