在非小细胞肺癌中,RET归类于可扩展驱动突变列表,约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合,其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%,在非吸烟者和腺癌患者中更常见。在EGFR突变NSCLC患者中,也有发现RET融合。其中,最常见的发生位点是在RET和KIF5B或CCDV6之间,另外还有NCOA4-RET,TRIM33-RET。
除此之外,还有许多门卫突变通常显示出对治疗的耐药性,尤其是V804L和V804M,由于上游基因伴侣产生二聚体域,从而产生与配体无关的信号。促进蛋白下游生长通路活性的增加,最终导致肿瘤细胞的增殖和存活然而,目前为止,还尚未有获批的RET选择性抑制剂,尽管有为数不少的多靶点抑制剂可以覆盖RET基因,但效果并不出众。
基于这一现状,根据ILCC联合主席David R. Gandara, MD,他咨询了FDA关于这个问题的意见,FDA表示,加速批准RET抑制剂和伴随诊断的基本要求是超过40%的ORR,并且有良好安全性。另外,FDA指出,其他终点(如无进展和总体生存率)也需要纳入验证性研究。
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