为了证明PB1 K229R，PA P653L或两种突变的组合是否负责在F2和F3群体中观察到的法匹拉韦耐药性，我们将K229R和P653L突变引入PB1和PA表达质粒中，并使用微型基因组测定.在没有法匹拉韦的情况下，PB1 K229R突变体的聚合酶活性比野生型.相比之下，与野生型聚合酶相比，含有PA P653L突变的聚合酶显示出5倍的活性。野生型聚合酶小基因组测定中的荧光素酶信号在法匹拉韦浓度增加（100μM时活性为3%）的情况下受到抑制。
PB1 K229R突变体在法匹拉韦（Favipiravir）中的抗性情况
然而，PB1 K229R突变体在药物存在下仅显示出轻微的活性下降，这意味着K229R突变使聚合酶对法匹拉韦具有抗性（100μM时活性为79%）（双向方差分析，P< 0.001）.P653L突变体的法匹拉韦敏感性与野生型聚合酶无显著差异（双向方差分析，P= 0.08）。重要的是，含有PA P653L和PB1 K229R突变的突变聚合酶的微型基因组测定显示，与野生型相比，聚合酶活性水平高4倍，而法匹拉韦耐药性与PB1 K229R相似（直到>20μM时活性不丧失，在100μM时活性为57%，双向方差分析，P= 0.53）。这意味着P653L可以补偿K229R突变体的活性损失，而不会影响细胞培养中的法匹拉韦耐药性。
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