卡博替尼是一种小分子多靶点TKI，除了对 VEGFR的抑制作用，还可以抑制MET和AXL。值得注意的是，HGF受体MET参与了HCC的发病机制和索拉非尼的耐药机制。在一项随机Ⅱ期研究评估了卡博替尼对初治HCC和索拉非尼耐药HCC患者的疗效，发现中位PFS为5.5月，41例患者中仅2例患者部分缓解，最终试验停止。
后续开展了一项全球性、随机、安慰剂对照、III期临床试验（CELESTIAL），与其他研究不同的是，71%的患者既往接受过一线治疗，29%的患者既往接受过2线治疗，结果发现，卡博替尼组的中位OS为10.2月，安慰剂组的中位OS为8.0月，P = 0.0049。对于只接受过索拉非尼治疗的患者，卡博替尼的中位OS为11.3月，安慰剂的中位OS为7.2月。基于这项研究，2019年1月14号，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。
瑞戈非尼的小型单臂Ⅱ期研究证实了其在肝癌二线治疗的抗肿瘤活性。在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，P < 0.0001，降低了37%的死亡率。ORR相比为：11%：4%，DCR相比为：62%：36%。与其他研究不同的是，本试验要求患者不仅索拉非尼耐药 ，而且至少接受索拉非尼治疗一段时间(28天内至少20天每天400mg)。瑞戈非尼还显著改善了次要终点，包括TTP (HR 0.44, 95%CI 0.36–0.55; P < 0.0001) 和PFS (HR 0.46, 95% CI 0.37–0.56; P < 0.0001)。随后对索拉非尼治疗开始至死亡期间的总生存期进行评估，瑞戈非尼组的中位OS为26个月，安慰剂组的中位OS为19个月。
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