阿昔替尼(Axitinib)在癌症患者中的高血压发病率和风险

　　调查接受阿昔替尼（Axitinib）治疗的癌症患者高血压的总体发病率和风险，并比较阿昔替尼与其他四种已批准的血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的发病率差异。

　　方法

　　搜索了几个数据库，包括 Pubmed、Embase 和 Cochrane 数据库。符合条件的研究是癌症患者的 II 期和 III 期前瞻性临床试验，阿昔替尼的起始剂量为 5 mg，每天两次，口服，有可用的高血压数据。根据纳入试验的异质性，采用固定或随机效应模型计算总发病率、相对风险 (RR) 和 95% 置信区间 (CI)。

　　结果

　　共纳入 10 项临床试验的 1908 名患者。癌症患者所有级别和高级别高血压的总发病率分别为 40.1%（95% CI 30.9, 50.2%）和 13.1%（95% CI 6.7, 24%）。阿昔替尼的使用与所有级别（RR 3.00, 95% CI 1.29, 6.97,P= 0.011）和高级别高血压（RR1.71, 95% CI 1.21, 2.43,P= 0.003）的风险显着增加相关。阿昔替尼在肾细胞癌（RCC）中与所有级别和高级别高血压相关的风险显着高于非RCC。此外，阿昔替尼的高血压风险显着高于其他已批准的 VEGFR-TKI，而阿昔替尼的所有级别高血压风险与帕唑帕尼相似（RR 1.05；95% CI 0.95-, 1.17,P= 0.34)。

　　结论

　　虽然与其他 VEGFR-TKI 具有相似的靶受体谱，但阿昔替尼（Axitinib）与发生高血压的意外高风险相关。建议在治疗期间密切监测和适当管理高血压。

　　在一项关键的 III 期临床试验中，晚期 RCC 患者尽管接受了一线治疗，但与 400 mg 每天 2 次相比，阿昔替尼 5 mg 每天 2 次显着延长中位无进展生存期（6.7 个月对4.7 个月），并且还具有更高的响应率。基于这些结果，阿昔替尼在 2011 年获得批准作为晚期 RCC 的二线治疗药物。尽管阿昔替尼的许多毒性与其他 VEGFR-TKI 相同，但存在重要差异。最值得注意的是，阿昔替尼组的高血压发病率似乎更高。然而，阿昔替尼诱发高血压的总体发病率和风险仍然未知。因此，我们进行了这项荟萃分析以确定其总体发病率，并比较阿昔替尼与其他四种批准的 VEGFR-TKI 之间的发病率差异。

　　我们的分析基于来自 10 项临床试验的 1908 名患者，表明使用阿昔替尼（Axitinib）与癌症患者发生所有级别和高级别高血压的风险增加有关。阿昔替尼组高级别高血压的总体发病率高于其他四种 VEGFR-TKI。发生高血压的机制可能源于 VEGFR-TKI 的抗 VEGF 作用。VEGF不仅能刺激内皮细胞增殖，还能促进内皮细胞存活并帮助维持血管完整性。由于内皮细胞损伤和功能障碍，抑制 VEGF 会增加外周阻力。与 VEGF 抑制相关的高血压机制的另一个重要部分被认为与小动脉和其他阻力血管壁中 NO 的产生减少有关。血管内皮生长因子通过上调内皮 NO 合酶增加 NO 合成，而 VEGF 抑制减少 NO 合成。因为 NO 是一种血管扩张剂，NO 合成减少会促进血管收缩、外周阻力增加和血压升高。然而，到目前为止，关于 VEGFR-TKI 相关高血压发展的潜在机制的数据有限，仍然需要关注这个问题的研究。然而，由于癌症患者的存活时间更长，因此通过减少并发症来提高生活质量是一个重要问题。高血压是肾脏和心血管事件的独立危险因素，控制不佳的高血压可能导致严重的心血管事件、剂量减少和危及生命的后果。因此，重要的是要正确识别和管理阿昔替尼诱发的高血压。

　　由于先前的肾切除术和肾功能不全，RCC 患者的高血压风险可能高于非 RCC 恶性肿瘤患者。因此，我们进行了亚组分析以确定 RCC 和非 RCC 的高血压风险。与非 RCC 癌症相比，RCC 患者发生高血压的绝对风险显着更高（57.6%对28.4%；RR 1.69, 95% CI 1.45, 1.97,P< 0.001)。这一发现的一种可能解释是，RCC 患者的基线血压可能高于非 RCC 患者，而 RCC 患者通常有潜在的肾功能不全，导致阿昔替尼的清除率降低。此外，我们还探讨了阿昔替尼与其他 VEGFR-TKI 相关的高血压发病率的差异，发现阿昔替尼发生高血压的风险显着高于其他 VEGFR-TKI（索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼和帕唑帕尼） )，而使用阿昔替尼的所有级别高血压的风险与帕唑帕尼相似 (RR 1.05, 95% CI 0.95, 1.17,P= 0.34)，这与 RCT 的结果一致。在该研究中，阿昔替尼组所有级别和高级别高血压的发生率也高于索拉非尼组（所有级别 40%对29%；高级别 16%对11%）。与其他 VEGFR-TKI 相比，阿昔替尼组高血压发病率较高的原因可能是靶受体的谱和特异性不同。阿昔替尼在结构上被设计为以高效力和特异性结合 VEGF 受体。在体外半最大抑制浓度（IÇ50针对VEGFR 1-3阿昔替尼的）为0.1-0.3纳摩尔升-1。相比之下，IC50索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼对 VEGFR 1-3 的影响至少高出 10 倍，为 2-90 nmol l-1。该IÇ50阿昔替尼对其他非VEGFR TKI的（例如血小板衍生的生长因子，集落刺激因子，成纤维细胞生长因子）分别为1.6至> 1000纳摩尔升-1（VS。6-880纳摩尔升-1为其他代理）。此外，以往的研究表明，血管生成剂诱发高血压的机制可能与其对 VEGFR 的抑制作用直接相关。因此，阿昔替尼（Axitinib）的高血压发病率明显高于其他 VEGFR-TKI。

　　虽然与其他 VEGFR-TKI 具有相似的靶受体谱，但阿昔替尼（Axitinib）与发生高血压的意外高风险相关。随着这种药物获得更多的临床应用，临床医生应该意识到任何接受阿昔替尼治疗的患者都可能出现高血压的可能性，尤其是高危患者。需要进一步的研究来提高我们对导致高血压的潜在发病机制和潜在危险因素的理解。建议在阿昔替尼治疗期间密切监测和适当管理高血压。微信扫描下方二维码了解更多：